Crédito de la foto: Dexter Dean, Ph.D.

WASHINGTON, 7 de abril de 2021 – A primera vista, la enfermedad de Parkinson, un trastorno neurodegenerativo, y el melanoma, un tipo de cáncer de piel, no parecen tener mucho en común. Sin embargo, durante casi 50 años, los médicos han reconocido que los pacientes de Parkinson tienen más probabilidades de desarrollar melanoma que la población general. Ahora los científicos informan de un vínculo molecular entre las dos enfermedades en forma de agregados de proteínas conocidos como amiloides.

Los investigadores presentarán sus resultados hoy en la reunión de primavera de la American Chemical Society (ACS). ACS Spring 2021 se llevará a cabo en línea del 5 al 30 de abril. Las sesiones en vivo se llevarán a cabo del 5 al 16 de abril, y el contenido de red y bajo demanda continuará hasta el 30 de abril. La reunión incluye cerca de 9.000 presentaciones sobre una amplia variedad de temas científicos.

«Varios estudios han demostrado que los melanomas son de dos a seis veces más comunes en la población de Parkinson que en la población sana», dice Dexter Dean, Ph.D., becario postdoctoral en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) . Quién presentará el trabajo en la reunión. «Además, la proteína α-sinucleína involucrada en la enfermedad de Parkinson aumenta en las células del melanoma».

En la enfermedad de Parkinson, la α-sinucleína forma depósitos de amiloide que se cree que matan las neuronas productoras de dopamina en el cerebro y causan síntomas como temblores, movimientos lentos y demencia. Si bien la investigación intensiva se ha centrado en los efectos de la α-sinucleína en el cerebro, se sabe mucho menos sobre su presencia o actividades en otros tejidos. Sin embargo, los científicos tienen evidencia de que la proteína formadora de amiloide se expresa con más fuerza en las células del melanoma que en la piel sana. Además, los niveles más altos de α-sinucleína en los melanocitos (las células de la piel que conducen al melanoma) se correlacionan con una disminución de la producción de pigmento o melanina. La melanina protege la piel del daño causado por los rayos ultravioleta del sol.

Jennifer Lee, Ph.D., becaria postdoctoral de Dean en el NHLBI, parte de los Institutos Nacionales de Salud, había estudiado previamente otra proteína formadora de amiloide llamada proteína premelanosomal (Pmel). «La mayoría de la gente sabe que los amiloides están implicados en enfermedades como el Parkinson y el Alzheimer, pero es menos conocido que algunos amiloides, como Pmel, en realidad cumplen funciones útiles», dice Lee. En los melanocitos sanos, Pmel forma fibrillas amiloides, que actúan como andamios para almacenar melanina en los melanosomas (el orgánulo en el que se produce, almacena y transporta el pigmento). «Dado que tanto la α-sinucleína como Pmel se expresan en las células del melanoma, nos preguntamos si estas dos proteínas amiloides podrían interactuar y si esta interacción podría ser relevante para la correlación entre la enfermedad de Parkinson y el melanoma», dice Lee.

Para investigar si la α-sinucleína y Pmel podrían interactuar, los investigadores utilizaron microscopía y transferencia Western para mostrar que las dos proteínas estaban en los melanosomas de las células de melanoma humano. Cuando Dean colocó amiloide de α-sinucleína preformada en un tubo de ensayo que contenía la región formadora de amiloide de Pmel (conocida como dominio repetido o RPT), las fibrillas de α-sinucleína estimularon a Pmel para que se agregara y formara una estructura de fibrillas retorcida que produce la proteína generalmente no acepta por sí solo.

Debido a que la α-sinucleína también puede existir en su forma soluble o no amiloide en las células de melanoma, los investigadores realizaron otros experimentos in vitro en los que agregaron α-sinucleína soluble al dominio Pmel RPT. En este caso, la α-sinucleína inhibió la capacidad de Pmel para autoagregarse y formar amiloide de una manera dependiente de la concentración. Atribuyeron esta actividad a los primeros 60 aminoácidos de la α-sinucleína.

«Ahora tenemos datos preliminares que sugieren que un amiloide elaborado a partir de una proteína puede ‘sembrar’ o moldear el amiloide de otra, y en forma soluble, la α-sinucleína previene la agregación de Pmel». Dice Lee. «Por lo tanto, creemos que ambas formas de α-sinucleína podrían disminuir la biosíntesis de melanina: la forma amiloide al convertir a Pmel en una estructura torcida inusual, y la forma soluble al evitar que Pmel se agregue como se desea». La pérdida de pigmentación de la piel podría contribuir a un mayor riesgo de melanoma en los pacientes de Parkinson, dicen los investigadores.

«Creo que estamos en la punta del iceberg en este momento para comprender qué podría hacer la α-sinucleína en el melanoma», dice Dean. «En experimentos futuros, estoy realmente interesado en comprender más sobre lo que hace la α-sinucleína para promover la proliferación del melanoma, además de esta interacción con Pmel».

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Se llevará a cabo una conferencia de prensa sobre el tema en línea en http: // www el miércoles 7 de abril a las 11 a.m., hora del este.acs.org /conferencias acsspring2021.

Los investigadores confirman la financiación del Programa de Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de Salud.

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Para comunicados de prensa automáticos de la American Chemical Society, comuníquese con [email protected]

Nota para los periodistas: informe que esta investigación se presentó en una reunión de la American Chemical Society.

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Definición de un vínculo amiloide entre la enfermedad de Parkinson y el melanoma

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Si bien la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno neurodegenerativo que conduce a la muerte celular, y el melanoma, un cáncer de melanocitos que conduce a un crecimiento celular descontrolado, son fundamentalmente diferentes, se ha observado un vínculo único entre las dos enfermedades durante casi 50 años. Los estudios epidemiológicos han demostrado que los melanomas tienen entre 2 y 6 veces más probabilidades de ocurrir en pacientes con EP en comparación con la población general, y que las personas con melanoma son más propensas a la EP. La α-sinucleína (α-syn), la proteína patológica característica que se observa en los cuerpos de Lewy del cerebro de los pacientes con EP, está elevada en el melanoma, lo que sugiere que la α-syn puede ser un vínculo molecular entre las dos enfermedades. Una observación constante es que la expresión de α-syn se correlaciona inversamente con la cantidad de pigmento o melanina que se encuentra en las células de melanoma. En la actualidad, se sabe poco sobre el papel que juega la α-syn en la progresión del melanoma. Proponemos una nueva hipótesis de que existe una conexión amiloide entre α-syn y Pmel (proteína premelanosomal), un amiloide funcional que promueve la biosíntesis de melanina en los melanocitos. Utilizando microscopía de inmunofluorescencia confocal y transferencia Western de células de melanoma humano SK-MEL 28, informamos recientemente que las α-syn y Pmel endógenas se subdividen dentro del melanosoma, el orgánulo en el que se sintetiza la melanina, y que las fibrillas de α-syn estimulan la agregación de Dominio de repetición Pmel (RPT) in vitro. Aquí definimos aún más esta interacción mostrando que el α-syn soluble (desordenado) actúa como un inhibidor de la agregación de RPT dependiente de la concentración con una inhibición semimáxima (IC) estimada50 ) de 200 nM. Usando dos construcciones truncadas diferentes de α-syn que abarcan los residuos N- y C-terminales, 1-60 y 66-140, mostramos que el extremo N anfipático de α-syn solo es responsable de que la agregación de RPT pueda inhibir, mientras que la segunda mitad no tiene ninguna influencia. En conjunto, estos resultados apoyan nuestra hipótesis de que α-syn, un amiloide patógeno, se infiltra y altera la formación de amiloide Pmel convencional, modulando así la producción de melanina, la función biológica de Pmel.



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