Investigadores de Weill Cornell Medicine y Memorial Sloan Kettering Cancer Center han descubierto cómo un medicamento para la esclerosis múltiple interactúa con sus objetivos, un hallazgo que podría allanar el camino para mejores tratamientos.

El estudio, publicado el 8 de febrero en comunicación de la naturaleza, detalla la estructura molecular precisa del medicamento para la esclerosis múltiple siponimod a medida que interactúa con su objetivo, el receptor S1P humano 1 (S1P1) y los receptores fuera del objetivo utilizando una técnica de microscopía electrónica de última generación llamada crio-EM. Este conocimiento podría ayudar a los científicos a desarrollar medicamentos para la enfermedad que tengan menos probabilidades de fallar en sus objetivos.

«Este descubrimiento nos ayudará a mejorar los medicamentos para la esclerosis múltiple y a reducir sus efectos secundarios», dijo el coautor del estudio, el Dr. Xin-Yun Huang, profesor de fisiología y biofísica en Weill Cornell Medicine.

En pacientes con esclerosis múltiple, las células inmunitarias llamadas linfocitos atacan y destruyen la cubierta protectora que rodea las células nerviosas, lo que provoca síntomas neurológicos progresivos. Los científicos desarrollaron medicamentos inmunosupresores que bloquean la liberación de estos linfocitos de los ganglios linfáticos al unirse a los receptores S1P1. Pero la versión de primera generación de estos medicamentos también podría unirse a los receptores relacionados, incluido el S1P3, causando efectos secundarios no deseados, incluido un ritmo cardíaco anormal. Para abordar este problema, los científicos han desarrollado medicamentos de próxima generación como siponimod que se unen de manera más selectiva a S1P1 y otro receptor llamado S1P5. Sin embargo, esto no eliminó todos los efectos secundarios indeseables.

El nuevo estudio, dirigido por el Dr. Shian Liu, investigadora asociada de Weill Cornell Medicine, y Navid Paknejad, estudiante de posgrado de Memorial Sloan Kettering, muestran cómo el siponimod se une a estos dos receptores y qué propiedades tiene la molécula que evitan que se una a los no deseados Objetivos como S1P2, S1P3 y S1P4. Los científicos pueden usar esta información para modificar el fármaco de modo que se una más estrechamente a su objetivo (S1P1) y sea menos probable que se una a un objetivo no deseado (S1P5), lo que reduce el riesgo de efectos secundarios.

«Esta nueva información estructural nos ayudará a desarrollar la próxima generación de medicamentos para la esclerosis múltiple», dijo el Dr. Huang

El estudio también ayuda a explicar cómo los lípidos naturales pueden regular el sistema inmunológico, el sistema nervioso y la función pulmonar. El equipo encontró que lípidos casi idénticos llamados esfingosina-1-fosfato y ácido lisofosfatídico adquirieron formas muy diferentes cuando se unieron a sus receptores objetivo.

«Los lípidos son moléculas altamente plásticas, y las estructuras muestran cómo los receptores usan diferencias sutiles en las estructuras lipídicas para discriminar entre ellos», dijo el coautor principal, el Dr. Richard Hite, biólogo estructural en Memorial Sloan Kettering y profesor asistente en los programas de Bioquímica y Biología Estructural y Fisiología, Biofísica y Biología de Sistemas en la Escuela de Graduados en Ciencias Médicas de Weill Cornell.

«Esto explica cómo los lípidos pueden desempeñar funciones muy diferentes en el cuerpo a pesar de que sus estructuras químicas son muy similares», dijo el Dr. Huang

El hallazgo subraya la importancia de desarrollar cuidadosamente medicamentos basados ​​en lípidos para evitar que no alcancen sus objetivos. «Necesitamos fabricar medicamentos basados ​​en lípidos que sean muy específicos para reducir el riesgo de efectos secundarios», dijo.

Estos nuevos hallazgos podrían ayudar a los científicos a desarrollar mejores tratamientos para otras enfermedades autoinmunes, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis y el lupus sistémico. También podrían ayudar a los científicos a desarrollar terapias basadas en lípidos para enfermedades que afectan el cerebro o los pulmones. Por ejemplo, la Dra. Huang señala que los medicamentos a base de lípidos se encuentran actualmente en ensayos clínicos para reducir la rigidez pulmonar en pacientes con COVID-19.

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Materiales proporcionados por Medicina Weill-Cornell. Nota: El contenido se puede editar por estilo y longitud.

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