SAN FRANCISCO, CA– 15 de abril de 2022 – Las terapias basadas en células inmunitarias modificadas genéticamente han surgido recientemente como un enfoque prometedor en el tratamiento del cáncer. En comparación con los medicamentos convencionales, las células inmunitarias producidas artificialmente son más precisas y sofisticadas en su capacidad para reconocer y eliminar las células cancerosas.

SAN FRANCISCO, CA– 15 de abril de 2022 – Las terapias basadas en células inmunitarias modificadas genéticamente han surgido recientemente como un enfoque prometedor en el tratamiento del cáncer. En comparación con los medicamentos convencionales, las células inmunitarias producidas artificialmente son más precisas y sofisticadas en su capacidad para reconocer y eliminar las células cancerosas.

Pero a pesar de su promesa, las terapias basadas en células aún enfrentan importantes limitaciones, incluida la toxicidad y la posibilidad de que puedan dirigirse a las células sanas. Además, los científicos no saben exactamente cómo modificar las células terapéuticas existentes para expandir sus aplicaciones o controlar mejor su actividad.

Para superar estas limitaciones, los investigadores del Instituto Gladstone y la Universidad de California en San Francisco (UCSF) realizaron un análisis sistemático de los componentes básicos moleculares utilizados para diseñar células terapéuticas. Su trabajo publicado en la revista celúlacondujo a un conjunto integral de reglas para diseñar células terapéuticas con especificidad y seguridad mejoradas, y para la eventual adaptación de terapias basadas en células.

«Hemos identificado principios que deberían facilitar la ingeniería de células terapéuticas con mayor sensibilidad, precisión y seguridad de lo que era posible anteriormente», dice Kole Roybal, PhD, profesor asociado en el Departamento de Microbiología e Inmunología de la UCSF, investigador asociado en el Gladstone Institutes and Core Member of the Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology, investigador del Parker Institute for Cancer Immunotherapy y autor principal del estudio. «Nuestro trabajo proporcionará a los investigadores biomédicos un conjunto de herramientas para dirigir una gama de terapias basadas en células a sus objetivos previstos y programar sus actividades terapéuticas».

construir un mejor receptor

En el núcleo de la mayoría de las células terapéuticas hay una molécula llamada receptor. Los receptores son proteínas grandes que atraviesan la membrana externa de la célula. Su parte externa reconoce un objetivo específico (por ejemplo, una proteína en la superficie de una célula cancerosa) y su parte interna le dice a la célula qué hacer cuando reconoce ese objetivo. Una forma de construir una célula terapéutica es insertar en una célula, a menudo una célula inmune llamada célula T, un receptor sintético hecho mediante el ensamblaje de fragmentos de receptores conocidos.

Este enfoque se ha utilizado para crear células CAR-T, que han demostrado ser muy eficaces para eliminar algunos tipos de cáncer de la sangre. Las células CAR-T albergan un «receptor de antígeno quimérico» (CAR) basado en un receptor que normalmente se encuentra en las células T.

A partir de una columna vertebral diferente, Roybal desarrolló previamente un receptor llamado synNotch que puede engañar a las células T para que detecten y eliminen mejor los tumores sólidos. Desde esa investigación inicial, el laboratorio de Roybal ha demostrado cómo se puede usar synNotch en combinación con CAR para desarrollar terapias celulares de próxima generación para el cáncer de ovario y el mesotelioma. Con el receptor synNotch, los científicos pueden controlar exactamente cuándo y dónde está activa la célula T terapéutica.

«Estas terapias de células inteligentes pueden ofrecer una poderosa actividad terapéutica en el sitio preciso de la enfermedad, mejorando la eficacia de la terapia y reduciendo la probabilidad de toxicidades potencialmente mortales en los pacientes», dice Roybal.

Sin embargo, el receptor synNotch original es difícil de aplicar a la terapia basada en células humanas. Por un lado, es voluminoso, lo que dificulta su introducción en las células humanas. En segundo lugar, algunas de sus partes provienen de ratones, levaduras y virus en lugar de receptores humanos, lo que podría conducir al rechazo inmunológico de las células modificadas una vez que se le presentan a un paciente.

Para comprender qué podían conservar y eliminar del receptor synNotch sin perder sus propiedades deseables, el equipo de Roybal intercambió sistemáticamente diferentes partes del receptor. Después de insertar los receptores modificados en las células T humanas, los científicos probaron su capacidad para reconocer sus objetivos previstos y activar la respuesta esperada.

«Una hazaña desafiante pero divertida fue descubrir cómo funcionan las diferentes partes de los receptores conocidos para que pudiéramos separar esas partes y volver a unirlas de formas novedosas para cumplir con nuestras especificaciones de diseño», dice Raymond Liu, PhD, primer autor de la estudio – y becario postdoctoral en el laboratorio de Roybal.

Al final, el equipo creó un catálogo de receptores, a los que llamó SNIPR, que son lo suficientemente pequeños como para incorporarlos de forma económica a las células humanas. También están hechos exclusivamente de fragmentos de receptores humanos y pueden detectar y responder incluso a pequeñas cantidades de sus objetivos. Además, la actividad de los SNIPR se puede adaptar para que las células que los albergan no solo puedan matar las células objetivo, sino también administrar moléculas específicas a sitios específicos de la enfermedad.

«Comprender las reglas del diseño de receptores nos permitió construir receptores que son más efectivos y también más adecuados para la traducción clínica», dice Iowis Zhu, estudiante graduado en Roybal Lab y el otro primer autor del nuevo estudio.

Una plataforma para la terapia celular de última generación

A continuación, los investigadores evaluaron la capacidad de estos receptores optimizados para eliminar tumores en modelos de leucemia, mesotelioma y cáncer de ovario en ratones.

Para reducir la posibilidad de matar células no diana, combinaron un SNIPR diseñado para reconocer una molécula en el tumor con un receptor CAR que está sintonizado con otra molécula tumoral. También hicieron que la producción del receptor CAR dependiera de la activación del receptor SNIPR. De esta manera, solo las células que tienen los objetivos de los receptores synNotch y CAR serían eliminadas, mientras que las células que tienen un solo objetivo no lo harían.

En cada uno de los tres tipos de cáncer que probaron, esta estrategia de focalización de dos pasos dio como resultado una eliminación de células cancerosas más selectiva que la que se podría lograr con cualquiera de los receptores solos, lo que subraya la promesa de este enfoque para reducir la toxicidad fuera del objetivo de las terapias celulares.

Las terapias celulares basadas en SNIPR ahora se están optimizando para el tratamiento del cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de próstata y glioblastoma tanto en el mundo académico como en una empresa cofundada por Roybal llamada Arsenal Bio.

Y es posible que el cáncer no sea la única enfermedad que podría tratarse con la terapia celular basada en SNIPR.

Este sistema receptor también es capaz de potenciar la actividad antiinflamatoria de las células inmunitarias para tratar la autoinmunidad. Además, los SNIPR podrían usarse para atacar células madre u otros tipos de células para detectar daño tisular e inducir la reparación tisular o la reversión de la fibrosis.

«Las células diseñadas tienen el potencial de usar terapias mucho más inteligentes que las moléculas pequeñas y los productos biológicos tradicionales», dice Roybal. «Esperamos que nuestro nuevo sistema de receptores sirva como una plataforma tecnológica que permitirá a los científicos y médicos desarrollar terapias basadas en células más seguras, más específicas y más efectivas contra el cáncer y muchas otras enfermedades».

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Sobre el estudio

El artículo «Modular Design of Synthetic Receptors for Programmed Gene Regulation in Cell Therapies» fue publicado en la revista celúla el 14 de abril de 2022.

Otros autores incluyen a Julie M. García, Axel Hyrenius-Wittsten, Dan I. Piraner, Josef Alavi y Bin Liu de la UCSF, Divya V. Israni de la Universidad de Boston y Ahmad S. Khalil de la Universidad de Harvard.

Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (5F30CA250247-02, 5T32AI07334-29, DP2CA239143, R01EB029483,1DP2AI131083, P30 DK063720, S10 1S10OD021822-01), el Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa6 (D42) . . y el Departamento de Defensa de EE. UU. (N00014-20-1-2825).

Acerca del Instituto Gladstone

Para garantizar que nuestro trabajo brinde el mayor beneficio, los Institutos Gladstone se enfocan en enfermedades con profundas implicaciones médicas, económicas y sociales: enfermedades sin resolver. Gladstone es una organización de investigación de ciencias de la vida independiente y sin fines de lucro que utiliza ciencia y tecnología visionarias para superar las enfermedades. Tiene una afiliación académica con la Universidad de California, San Francisco.


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