El desarrollo del riñón es un acto de equilibrio entre la autorrenovación de las células madre y progenitoras para mantener y expandir su número y la diferenciación de estas células en tipos de células más especializadas. En un nuevo estudio de la revista eLife El ex estudiante de doctorado Alex Quiyu Guo y un equipo de científicos del laboratorio de Andy McMahon en el Departamento de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa de la Facultad de Medicina Keck de la USC demuestran la importancia de una molécula llamada β-catenina en este equilibrio.

La β-catenina es un factor clave al final de una compleja cascada de señales conocida como vía Wnt. La señal Wnt juega un papel crucial en el desarrollo embrionario de varios órganos, incluidos los riñones. Al asociarse con otras moléculas de la vía Wnt, la β-catenina controla la actividad de cientos a miles de genes en la célula.

El nuevo estudio se basa en el descubrimiento anterior de McMahon Lab de que Wnt / β-catenina puede iniciar las células progenitoras para llevar a cabo un programa largo y altamente orquestado de formación de estructuras en el riñón llamado nefronas. Un riñón humano sano contiene un millón de nefronas, que equilibran los fluidos corporales y eliminan los productos de desecho solubles. Muy pocas nefronas provocan enfermedad renal.

Estudios previos del laboratorio del UT Southwestern Medical Center realizados por Thomas Carroll, un ex becario postdoctoral en McMahon Lab, sugirieron que la señalización de Wnt / β-catenina juega un papel opuesto para asegurar el número correcto de nefronas: promover el mantenimiento y la autorrenovación progenitora y la estimulación de diferenciación de células progenitoras.

«Parecía que Wnt / β-catenina estaba haciendo dos cosas, tanto el mantenimiento como la diferenciación, que parecen ser operaciones opuestas», dijo Guo. “De ahí que la hipótesis fuera que diferentes niveles de Wnt / β-catenina pueden determinar diferentes destinos de los precursores de nefrona: cuando es bajo, afecta el mantenimiento; Cuando es alto, guía la diferenciación. «

En 2015 fue posible probar esta hipótesis cuando Leif Oxburgh, científico del Instituto Rogosin en Nueva York y coautor del eLife En un estudio, se desarrolló un sistema para cultivar un gran número de células progenitoras de nefronas (NPC) en una placa de Petri.

Confiando en este nuevo e innovador sistema, Guo y sus compañeros de trabajo cultivaron NPC, agregaron concentraciones variables de una sustancia química que activa la β-catenina y vieron que su hipótesis prevalecía en las placas de Petri.

Observaron que los niveles altos de β-catenina desencadenaron un «cambio» en parte de la vía de señalización Wnt que se basa en otra familia de factores de transcripción conocida como TCF / LEF. Hay dos tipos de factores de transcripción TCF / LEF: uno inhibe los genes relacionados con la diferenciación y el otro los activa. En respuesta a los altos niveles de β-catenina, los miembros «activadores» de TCF / LEF cambiaron de lugar con los miembros «inhibidores» y asumieron efectivamente la responsabilidad. Este «cambio» hizo que los NPC se diferenciaran en tipos más especializados de células renales.

Al observar los niveles bajos de β-catenina, encontraron que los NPC se auto-renuevan y mantienen sus poblaciones como se esperaba. Sin embargo, se sorprendieron al saber que la β-catenina no estaba involucrada en ninguno de los genes conocidos asociados con la autorrenovación y el auto mantenimiento.

«Β-Catenin está haciendo algo», dijo Guo. «Eso es seguro. Pero cómo funciona es un poco misterioso en este momento».

Después de que estos resultados fueran publicados en eLifeGuo recibió su doctorado de la USC y comenzó su formación postdoctoral en UCLA. Helena Bugacov, actual estudiante de doctorado en el McMahon Lab y coautora del eLife El estudio ahora está liderando la continuación del proyecto, que tiene implicaciones mucho más allá del campo renal debido al amplio papel de Wnt en todo el cuerpo.

“Comprender cómo Wnt regula estos dos resultados celulares muy diferentes de autorrenovación y diferenciación, lo cual es muy importante para el desarrollo renal, también es importante para comprender el desarrollo de otros órganos y células madre adultas, ya que la señalización de Wnt es un papel importante ”, dijo Bugacov. “Los investigadores del cáncer también han llamado mucho la atención porque este proceso puede salir mal en el cáncer. Muchas terapias intentan enfocarse en este proceso. «

Añadió: «Cuanto más sepamos sobre las cosas, mejor podremos informar el trabajo de desarrollo de cultivos organoides de riñón humano que se puedan utilizar más fácilmente para comprender los problemas relacionados con la salud, la regeneración y el desarrollo humanos».

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Otros coautores de la eLife El estudio incluye: Albert Kim, Andrew Ransick, Xi Chen y Nils Lindstrom de la USC; Aaron Brown del Instituto de Investigación del Centro Médico de Maine; y Bin Li y Bing Ren de la Universidad de California en San Diego. La investigación fue apoyada por fondos federales del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (número de subvención R01 DK054364).

https: //.Célula madre.audaz.usc.edu /usc-stem-cell-study-identifica-interruptores-moleculares-transformando-precursores-en-células-renales /

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