La insulina es un medicamento indispensable para millones de personas con diabetes. Pero para algunos depredadores que habitan en el océano, la insulina es un arma. Con un estallido de veneno, un caracol cono cazador de peces puede reducir el azúcar en la sangre de su presa hasta tal punto que rápidamente queda paralizado e indefenso. Este notable fenómeno ha inspirado a los científicos de la Universidad de Utah Health, la Universidad de Stanford y la Universidad de Copenhague a crear mejores insulinas inyectables para los pacientes.

La insulina es un medicamento indispensable para millones de personas con diabetes. Pero para algunos depredadores que habitan en el océano, la insulina es un arma. Con un estallido de veneno, un caracol cono cazador de peces puede reducir el azúcar en la sangre de su presa hasta tal punto que rápidamente queda paralizado e indefenso. Este notable fenómeno ha inspirado a los científicos de la Universidad de Utah Health, la Universidad de Stanford y la Universidad de Copenhague a crear mejores insulinas inyectables para los pacientes.

en el diario biología química naturalel equipo científico informa sobre una nueva insulina, cuyo diseño se basa en el veneno del caracol marino, cono kinoshitai. Al introducir propiedades bioquímicas que permiten que la insulina del caracol actúe rápidamente, han creado una forma modificada de insulina humana que esperan pueda dar a los pacientes con diabetes un control mejor y más inmediato sobre su nivel de azúcar en la sangre.

«Siempre existió la idea de que si podías desarrollar un análogo de insulina de acción muy rápida, podrías controlar mucho mejor los niveles de azúcar en la sangre en personas con diabetes», dice Helena Safavi, PhD, bióloga de la Universidad de Copenhague. Es coautora correspondiente del estudio con el bioquímico Christopher Hill, D.Phil., vicedecano de investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah, y el químico de proteínas de Stanford Danny Hung-Chieh Chou, Ph.D.

La nueva molécula es una candidata prometedora para el desarrollo terapéutico. En términos más generales, ha revelado una estrategia bioquímica inesperada para convertir la insulina humana en un compuesto de acción rápida.

Insulina rápida de caracoles

La insulina humana normalmente se produce y almacena en el páncreas hasta que se necesita para regular los niveles de azúcar y energía en la sangre. Para permitir un almacenamiento eficiente, las moléculas individuales de insulina se juntan y combinan primero en pares o dímeros y luego en grupos de seis. Pero para las personas que dependen de las inyecciones de insulina, la tendencia de la molécula a emparejarse es un obstáculo. La insulina no puede encontrar su camino desde el lugar de la inyección hasta el torrente sanguíneo hasta que las moléculas agrupadas se disocian. Esto crea un retraso que puede dificultar que las personas con diabetes mantengan su nivel de azúcar en la sangre en el rango óptimo, lo que aumenta el riesgo de complicaciones.

Las insulinas venenosas de los caracoles cono, que Safavi descubrió por primera vez en una especie Conus geographus como becario postdoctoral en el laboratorio del profesor Baldomero Olivera de la Universidad de Utah, llamó la atención del equipo de investigación porque no forman estos grupos. “El caracol cono no necesita insulina para almacenarse. Quiere algo que paralice a los peces muy rápidamente”, dice Safavi. «Y cuando observamos la insulina, descubrimos que no se une en seis moléculas de insulina. Solo hay una insulina que funciona en las presas de los peces”.

Desde el comienzo de este trabajo, algunas insulinas que forman menos grupos que la insulina humana natural están disponibles para los pacientes. Hill explica que, si bien estas insulinas terapéuticas se emparejan, se separan más fácilmente que la insulina humana. «Pero los caracoles podrían hacer aún más», dice. “Los caracoles fueron particularmente buenos para cambiar el equilibrio hasta el monómero. [singular] formulario.»

Pescando respuestas

En 2020, un equipo dirigido por Chou, entonces profesor de U of U Health, logró el mismo cambio a la forma monomérica al incorporar algunas características moleculares clave de Conus geographus insulina en insulina humana. Entonces Safavi descubrió esto Conus geographus No es el único caracol cono que produce insulina.

Unas 150 especies de caracoles cónicos se alimentan de peces, y cada especie elabora su propio y complicado cóctel de veneno para someter a su presa. Al examinar una colección U-of-U de venenos de caracoles cónicos, Safavi encontró varios que contenían moléculas similares a la insulina. Sorprendentemente, una de estas insulinas tóxicas tenía una composición muy diferente a la insulina producida por conus geographus aunque también fue de acción rápida y libre de clusters. “Es increíble porque usan métodos muy diferentes para involucrarse [insulin] receptor”, dice Chou.

Una vez reconocido el equipo Cono Kinoshitai Usando tácticas bioquímicas únicas, Chou utilizó este conocimiento para desarrollar una nueva insulina híbrida. La nueva molécula conserva la capacidad de unirse al receptor de insulina humana pero no forma grupos, como la original. Conus geographus-insulina inspirada. Chou dice que en este punto, las dos moléculas de insulina híbridas, cada una basada en el veneno de una de las dos especies de caracoles cónicos, muestran una promesa similar como terapias potenciales.

Alan Blakely, un estudiante de posgrado en el laboratorio de Hill, tomó fotografías detalladas para mostrar cómo funciona la nueva insulina híbrida. Blakeley usó microscopía crioelectromagnética para visualizar la estructura de la nueva insulina y su interacción con su receptor.

Normalmente, el receptor de insulina humana es activado por la misma región de insulina que une las moléculas, pero para crear los híbridos de insulina humana y de caracol, este segmento se eliminó para evitar la agrupación. El análisis estructural del laboratorio Hill aclaró cómo la nueva insulina logra activar el receptor sin insulina.

Comprender cómo interactúan las dos moléculas ayudará a guiar el desarrollo futuro de posibles insulinas de acción rápida.

«Lo que es realmente hermoso de este estudio es la forma en que abarca un amplio espectro de la ciencia, desde la investigación de una pregunta intrigante sobre el comportamiento animal hasta el desarrollo multidisciplinario y colaborativo de un potencial terapéutico», dice Hill.

«Esta investigación ha abierto una vía emocionante para desarrollar mejores terapias para las personas con diabetes», dice.

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el 14 de marzo de 2022 en biología química natural.

La investigación fue dirigida por científicos de U of U Health, la Universidad de Stanford y la Universidad de Copenhague en colaboración con investigadores del Instituto Walter y Eliza Hall, el Instituto Max Planck de Bioquímica, la Universidad Técnica de Dresden y la Universidad de Flinders.

El apoyo para la investigación proviene de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación de Investigación de Diabetes Juvenil, el Ministerio Federal de Educación e Investigación, la Fundación de Investigación Alemana, el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia, la Fundación Villum y la Fundación Carlsberg.

Acerca de la salud de la Universidad de Utah

University of Utah Health brinda atención compasiva y de vanguardia a un área de referencia que incluye Idaho, Wyoming, Montana y gran parte de Nevada. Como centro de investigación y educación en ciencias de la salud en la región, U of U Health tiene una organización de investigación de $428 millones y educa a la mayoría de los médicos y proveedores de atención médica de Utah en sus facultades de salud, enfermería y farmacia, y facultades de odontología y medicina. final. Con más de 20.000 empleados, el sistema incluye 12 clínicas comunitarias y cinco hospitales. U of U Health es reconocido a nivel nacional como un sistema de atención médica transformador y proveedor de atención de primera clase.


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