La gran mayoría de las personas infectadas con la variante omicron del SARS-CoV-2 experimentan síntomas leves parecidos a los del resfriado, síntomas moderados parecidos a los de la gripe o ningún síntoma, pero el virus es tan transmisible que aún se propaga profundamente en el tejido pulmonar en un solo año causará enfermedades graves y la muerte de miles de personas en los Estados Unidos para 2022. Investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill han descubierto las razones biológicas de la progresión de la enfermedad y por qué cierta población de asmáticos es menos susceptible a la COVID grave.

Esta investigación, publicada en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, ilustra la importancia de una citocina bien conocida llamada interleucina-13 (IL-13) en la protección de las células contra el SARS-CoV-2, lo que ayuda a explicar el misterio de por qué a las personas con asma alérgica les va mejor que a la población general a pesar de tener una enfermedad crónica. condición condición pulmonar. No se aplica lo mismo a las personas con otras enfermedades como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el enfisema que tienen un riesgo muy alto de COVID grave.

«Sabíamos que tenía que haber una razón biomecánica por la que las personas con asma alérgica parecían estar mejor protegidas contra enfermedades graves», dijo la autora principal Camille Ehrlich, PhD, profesora asistente de pediatría en la Facultad de Medicina de la UNC y miembro de la UNC Marsico. Instituto del Pulmón. «Nuestro equipo de investigación descubrió una serie de cambios celulares significativos, particularmente debido a la IL-13, lo que nos llevó a concluir que la IL-13 desempeña un papel único en la lucha contra la infección por SARS-CoV-2 en ciertas poblaciones de pacientes».

Aunque las citoquinas como la IL-13 no se pueden usar como terapias porque desencadenan la inflamación, es importante comprender las vías moleculares naturales que usan las células para protegerse de los patógenos invasores, ya que estos estudios tienen el potencial de descubrir nuevos objetivos terapéuticos.

Hay muchos factores de salud que aumentan el riesgo de una persona de sufrir una COVID grave, incluidas las enfermedades pulmonares crónicas como la EPOC, pero a medida que avanzaba la pandemia, los epidemiólogos descubrieron que las personas con asma alérgica eran menos susceptibles a enfermedades graves.

«Estos son pacientes con asma causada por alérgenos como el moho, el polen y la caspa», dijo Ehrlich, quien también es miembro del Instituto de Investigación Infantil de la UNC. «Para descubrir por qué son menos susceptibles, examinamos mecanismos celulares específicos en cultivos primarios de células epiteliales de las vías respiratorias humanas».

Los experimentos fueron dirigidos por los coautores Cameron Morrison, estudiante de medicina en el laboratorio de Honor, y Caitlin Edwards, investigadora asociada y estudiante de MPH en el laboratorio de Ralph Baric, PhD, Kenan Profesor Distinguido de Epidemiología en la Gillings School Global Public de la UNC Salud y Profesor del Departamento de Microbiología e Inmunología de la Facultad de Medicina de la UNC.

Los investigadores utilizaron el análisis genético de cultivos de células de las vías respiratorias humanas infectadas con SARS-CoV-2 para descubrir que la expresión de la proteína humana ACE2 determina qué tipos de células estaban infectadas y cuánto virus se encontró en esa población celular (también conocida como «carga viral») ). .»)

Luego, los científicos utilizaron microscopía electrónica (EM) para identificar un éxodo intenso de virus de las células ciliadas infectadas, que son células que mueven la mucosidad a lo largo de la superficie de las vías respiratorias. EM también reveló una citopatogénesis grave: cambios en las células humanas debido a una infección viral. Y estos cambios culminan en células ciliadas (llenas de viriones) que se desprenden de la superficie de las vías respiratorias.

«Este desprendimiento representa un gran reservorio viral para la propagación y transmisión del SARS-CoV-2», dijo Ehrlich. «También parece aumentar el potencial de que las células infectadas migren al tejido pulmonar más profundo».

Otros experimentos en células de las vías respiratorias infectadas mostraron que una proteína mucosa clave llamada MUC5AC se agotó en las células, probablemente porque las proteínas se secretaron para tratar de capturar virus invasores. Pero la carga viral siguió aumentando porque las células encargadas de producir MUC5AC se vieron abrumadas por una infección viral desenfrenada.

Los investigadores sabían por estudios epidemiológicos que los asmáticos alérgicos, que se sabe que tienen una sobreproducción de MUC5AC, eran menos vulnerable a COVID grave. Ehrlich y sus colegas también sabían que la citocina IL-13 aumentaba la secreción de MUC5AC en los pulmones cuando los pacientes con asma estaban expuestos a un alérgeno.

Los científicos decidieron imitar las vías respiratorias de los asmáticos tratando las células de las vías respiratorias humanas con IL-13. Luego midieron los títulos de virus, el ARNm viral, la tasa de eliminación de células infectadas y el número total de células infectadas. Cada uno se redujo significativamente. Descubrieron que este era el caso incluso cuando se eliminó la mucosidad de los cultivos, lo que sugiere que otros factores estaban involucrados en el efecto protector de la IL-13 contra el SARS-CoV-2.

Los análisis de secuenciación de ARN a granel mostraron que la IL-13 regula al alza los genes que controlan la síntesis de glicoproteínas, el transporte de iones y los procesos antivirales, todos los cuales son importantes para la inmunidad de las vías respiratorias. También demostraron que la IL-13 redujo la expresión del receptor viral ACE2, así como la cantidad de virus en las células y la transmisión viral de célula a célula.

En conjunto, estos resultados indican que la IL-13 afectó significativamente la entrada viral en las células, la replicación dentro de las células y la propagación viral, lo que limita la capacidad del virus para penetrar más profundamente en las vías respiratorias y causar enfermedades graves.

«Creemos que esta investigación demuestra aún más la importancia de tratar la infección por SARS-CoV-2 lo antes posible», dijo Ehrlich. «Y muestra la importancia de los mecanismos específicos que involucran a ACE2 e IL-13 a medida que hacemos todo lo posible para proteger a los pacientes del desarrollo de infecciones graves».

Otros autores del artículo de PNAS incluyen a Kendall Shaffer, Kenza Araba, Jason Wykoff, Danielle Williams, Takanori Asakura, Hong Dang, Lisa Morton, Rodney Gilmore, Wanda O’Neal y Ric Boucher, todos en UNC-Chapel Hill.

Esta investigación fue financiada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y Vertex Pharmaceuticals.

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