No existe una forma segura de ver de cerca el corazón humano en funcionamiento: no se puede simplemente sacar, mirar y luego volver a colocarlo. Los científicos han intentado varias formas de solucionar este problema fundamental: conectaron corazones cadavéricos a máquinas para que bombearan de nuevo, y unieron tejido cardíaco cultivado en laboratorio a resortes para verlos expandirse y contraerse. Cada enfoque tiene sus debilidades: los corazones revividos solo pueden latir durante unas pocas horas; Los resortes no pueden reproducir las fuerzas que actúan sobre el músculo real. Pero se necesita con urgencia una mejor comprensión de este órgano vital: en Estados Unidos, alguien muere de una enfermedad cardíaca cada 36 segundos, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Ahora, un equipo interdisciplinario de ingenieros, biólogos y genetistas ha desarrollado una nueva forma de estudiar el corazón: han construido una réplica en miniatura de una cámara cardíaca a partir de una combinación de piezas de nanoingeniería y tejido cardíaco humano. No hay resortes ni fuentes de energía externas; como el original, simplemente late por sí mismo, alimentado por tejido cardíaco vivo cultivado a partir de células madre. El dispositivo podría dar a los investigadores una mirada más cercana a cómo funciona el órgano, permitiéndoles seguir cómo crece el corazón en el embrión, estudiar los efectos de la enfermedad y probar la efectividad potencial y los efectos secundarios de los nuevos tratamientos, todo sin riesgos para los pacientes y sin dejar un laboratorio.

El equipo dirigido por la Universidad de Boston detrás del dispositivo, apodado miniPUMP y conocido oficialmente como la bomba microfluídica unidireccional de precisión miniaturizada cardíaca, dice que la tecnología también podría allanar el camino para construir versiones de laboratorio de otros órganos, desde los pulmones hasta los riñones. Sus resultados fueron publicados en avances científicos.

«Podemos estudiar la progresión de la enfermedad de una manera que antes no era posible», dice Alice White, profesora de la Facultad de Ingeniería de la BU y catedrática de Ingeniería Mecánica. «Elegimos trabajar con tejido cardíaco debido a su mecánica particularmente complicada, pero hemos demostrado que existe potencial para replicar esto en múltiples órganos mediante la combinación de nanotecnología con ingeniería de tejidos».

Según los investigadores, el dispositivo eventualmente podría acelerar el proceso de desarrollo de fármacos, haciéndolo más rápido y económico. En lugar de gastar millones, y posiblemente décadas, en obtener un fármaco a través de la tubería de desarrollo solo para verlo caer en el último obstáculo cuando se prueba en humanos, los investigadores podrían usar la miniPUMP desde el principio para garantizar el éxito o predecir mejor el fracaso.

El proyecto es parte de CELL-MET, un Centro de Investigación de Ingeniería de Metamateriales Celulares de la Fundación Nacional de Ciencias de varias agencias dirigido por BU. El objetivo del centro es regenerar tejido cardíaco humano enfermo y crear una comunidad de científicos y expertos de la industria para probar nuevos medicamentos y crear parches implantables artificiales para corazones dañados por un ataque al corazón o una enfermedad.

«La enfermedad cardíaca es la principal causa de muerte en los Estados Unidos y nos afecta a todos», dijo White, quien fue director científico de Alcatel-Lucent Bell Labs antes de unirse a BU en 2013. «Hoy no hay cura para el corazón. La visión de CELL-MET es cambiar eso».

Medicina personalizada

Muchas cosas pueden salir mal con tu corazón. Cuando funciona correctamente en los cuatro cilindros, las dos cámaras superiores y las dos cámaras inferiores del corazón mantienen el flujo sanguíneo, lo que permite que la sangre oxigenada circule y nutra el cuerpo. Pero cuando ataca una enfermedad, las arterias que transportan la sangre desde el corazón pueden estrecharse u obstruirse, las válvulas pueden tener fugas o fallar, el músculo cardíaco puede adelgazarse o engrosarse, o las señales eléctricas pueden sufrir un cortocircuito, lo que resulta en demasiados, o muy pocos, causado latidos Si no se controla, la enfermedad cardíaca puede causar dolencias, como dificultad para respirar, fatiga, hinchazón y dolor en el pecho, y la muerte para muchos.

«El corazón experimenta fuerzas complejas a medida que bombea sangre por todo el cuerpo», dice Christopher Chen, profesor distinguido de ingeniería biomédica William F. Warren de BU. «Y aunque sabemos que el músculo cardíaco se deteriora en respuesta a fuerzas anormales, por ejemplo, debido a la presión arterial alta o la enfermedad valvular, ha sido difícil imitar y estudiar estos procesos patológicos». Así que queríamos construir una cámara cardíaca miniaturizada».

Con solo 3 centímetros cuadrados, la miniPUMP no es mucho más grande que un sello postal. Construido para funcionar como el ventrículo del corazón humano, o la cámara muscular inferior del corazón, sus componentes personalizados se ajustan a una pieza delgada de plástico impreso en 3D. Hay válvulas acrílicas en miniatura que se abren y cierran para controlar el flujo de líquido (en este caso, agua en lugar de sangre) y pequeños tubos que canalizan ese líquido como arterias y venas. Y en una esquina, las células musculares que contraen el tejido del corazón están latiendo con cardiomiocitos hechos con tecnología de células madre.

«Se generan utilizando células madre pluripotentes inducidas», dice Christos Michas (ENG’21), un posdoctorado que diseñó y dirigió el desarrollo de la miniPUMP como parte de su doctorado.

Para hacer los cardiomiocitos, los investigadores toman una célula de un adulto (puede ser una célula de la piel, una célula sanguínea o casi cualquier otra célula), la reprograman en una célula madre embrionaria y luego la convierten en la célula del corazón. Los cardiomiocitos no solo literalmente le dan un corazón al dispositivo, sino que también le dan al sistema un tremendo potencial para ser pionero en medicinas personalizadas, según Michas. Por ejemplo, los investigadores podrían insertar tejido enfermo en el dispositivo, luego probar un fármaco en ese tejido y ver cómo afecta su capacidad de bombeo.

“Si tomo células de usted con este sistema, puedo ver cómo reaccionaría la droga ella, porque estas son tus células”, dice Michas. «Este sistema replica mejor algunas de las funciones del corazón, pero al mismo tiempo nos brinda la flexibilidad de tener diferentes personas a las que replica». Es un modelo más predictivo para ver lo que sucedería en los humanos, sin realmente meterse dentro de los humanos».

Según Michas, esto podría permitir a los científicos evaluar las posibilidades de éxito de un nuevo fármaco para enfermedades cardíacas mucho antes de que entre en ensayos clínicos. Muchos candidatos a fármacos fracasan debido a sus efectos secundarios indeseables.

«Al principio, cuando todavía estamos jugando con las células, podemos introducir estos dispositivos y tener predicciones más precisas sobre lo que sucederá en los ensayos clínicos», dice Michas. «También significa que los medicamentos podrían tener menos efectos secundarios».

Más delgado que un cabello humano

Una de las partes más importantes de la miniPUMP es un andamio acrílico que sostiene y se mueve con el tejido del corazón a medida que se contrae. Una serie de espirales concéntricas superfinas, más delgadas que un cabello humano, conectadas por anillos horizontales, el esqueleto parece un frasco elaborado. Es una pieza esencial del rompecabezas, que da estructura a las células del corazón, que sin ellas no serían más que un bulto sin forma, pero que no ejerce ninguna fuerza activa sobre ellas.

«No creemos que los métodos anteriores para estudiar el tejido cardíaco capturen cómo respondería el músculo de su cuerpo», dice Chen, quien también es director del Centro de Diseño Biológico de BU y miembro asociado de la facultad en el Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de la Universidad de Harvard. «Esto nos da nuestra primera oportunidad de construir algo que es mecánicamente más similar a lo que creemos que el corazón realmente está experimentando, es un gran paso adelante».

Para imprimir cada uno de los diminutos componentes, el equipo utilizó un proceso llamado escritura directa con láser de dos fotones, una versión más precisa de la impresión 3D. Cuando la luz brilla en una resina líquida, las áreas que toca se vuelven sólidas; Debido a que la luz se puede dirigir con tanta precisión, enfocada en un punto diminuto, muchos de los componentes de la miniPUMP se miden en micrones, más pequeños que una partícula de polvo.

La decisión de hacer la bomba tan pequeña, en lugar de tamaño natural o más grande, fue deliberada y vital para su función.

«Los elementos estructurales son tan finos que las cosas que normalmente serían rígidas son flexibles», dice White. “Piense en las fibras ópticas de manera análoga: una ventana de vidrio es muy rígida, pero puede enrollar una fibra óptica alrededor de su dedo. El acrílico puede ser muy rígido, pero a la escala involucrada en la miniPUMP, la estructura de acrílico puede ser comprimida por las células del músculo cardíaco que laten».

Chen dice que el tamaño de la bomba muestra «que con arquitecturas de presión más finas, es posible crear una organización de células más compleja de lo que creíamos posible». En este momento, cuando los investigadores intentan crear células, dice, todas están desorganizadas, ya sean células del corazón o células del hígado. «Para obtener una estructura, debes mantener los dedos cruzados y esperar que las células creen algo». Esto significa que el andamiaje tisular iniciado en miniPUMP tiene implicaciones potenciales mucho más allá del corazón y sienta las bases para otros órganos en un chip, desde los riñones hasta los pulmones.

refinamiento de la tecnología

Según White, el avance es posible porque el equipo de investigación de CELL-MET incluye muchos expertos, incluidos no solo ingenieros mecánicos, biomédicos y de materiales como ella, Chen y Arvind Agarwal de la Universidad Internacional de Florida, sino también el genetista Jonathan G Seidman de la Facultad de Medicina de Harvard. y la especialista en medicina cardiovascular Christine E. Seidman de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Brigham and Women’s. Es una experiencia amplia de la que no solo se benefició el proyecto sino también Michas. Un estudiante universitario de ingeniería eléctrica e informática, dice que «nunca había visto células en mi vida antes de comenzar este proyecto». Ahora se está preparando para asumir un nuevo cargo en la empresa de biotecnología Curi Bio, con sede en Seattle, una empresa que combina tecnología de células madre, biosistemas de tejidos e inteligencia artificial para avanzar en el desarrollo terapéutico y de fármacos.

«Christos es alguien que entiende la biología», dice White, «puede hacer la diferenciación celular y la manipulación de tejidos, pero también entiende la nanotecnología y entiende lo que se necesita en una forma de ingeniería para hacer la estructura».

¿El próximo objetivo inmediato del equipo miniPUMP? Para perfeccionar la técnica. También planean probar formas de fabricar el dispositivo sin comprometer su confiabilidad.

«Hay tantas aplicaciones de investigación», dice Chen. «Este trabajo no solo nos da acceso al músculo cardíaco humano para el estudio de enfermedades y patologías, sino que también allana el camino para hacer parches cardíacos que en última instancia podrían ser para alguien que tiene un defecto en su corazón actual».

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