Un equipo de investigadores de la Universidad de Michigan está desarrollando un nuevo fármaco contra el cáncer que se absorbe a través del sistema linfático del intestino en lugar de los vasos sanguíneos y potencialmente supera las vías moleculares que conducen a la resistencia a los medicamentos al tiempo que aumenta la capacidad de combatir el cáncer y reduce los efectos secundarios.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Michigan está desarrollando un nuevo fármaco contra el cáncer que se absorbe a través del sistema linfático del intestino en lugar de los vasos sanguíneos y potencialmente supera las vías moleculares que conducen a la resistencia a los medicamentos al tiempo que aumenta la capacidad de combatir el cáncer y reduce los efectos secundarios.

En un estudio publicado hoy en comunicación de la naturaleza, El equipo informa sobre un nuevo inhibidor de quinasa que redujo significativamente la enfermedad, limitó la toxicidad y prolongó la supervivencia en ratones con mielofibrosis, un precursor de la leucemia aguda.

Diseñaron el fármaco oral LP-182 para atacar simultáneamente la fosfoinositida-3-quinasa, también conocida como PI3K, y la proteína quinasa activada por mitógeno, conocida como MAPK, vías de señalización molecular que desencadenan un alto porcentaje de cáncer.

El tratamiento del cáncer a menudo implica una terapia combinada para atacar diferentes vulnerabilidades de las células cancerosas. Sin embargo, debido a que estos medicamentos circulan por el cuerpo y se absorben y eliminan del cuerpo a diferentes velocidades, puede ser difícil mantener el equilibrio terapéutico adecuado de cada fármaco individual en la concentración necesaria para que sea efectivo mientras se minimiza la toxicidad y los efectos secundarios limitan la medicación. , dijo el autor principal Brian D. Ross, Ph.D., Roger A. Berg Research Professor of Radiology en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan.

Si no se logra este equilibrio, se reduce la eficacia anticancerígena de las combinaciones de medicamentos y puede provocar resistencia a los medicamentos, ya que la diafonía de PI3K y MAPK puede activar las vías posteriores para resistir la terapia. Incluso si una droga bloquea una vía, otra puede proporcionar una ruta de escape para sobrevivir para compensar y seguir creciendo.

A diferencia de los medicamentos orales tradicionales, que a menudo están diseñados para absorberse rápidamente en el torrente sanguíneo, los investigadores que trataron a ratones con mielofibrosis descubrieron que el sistema linfático del intestino absorbe primero el LP-182. El sistema linfático sirve como reservorio de almacenamiento, separando el fármaco del resto del cuerpo y liberando gradualmente la terapia a la circulación general con el tiempo para mantener las concentraciones del fármaco en niveles terapéuticos óptimos.

«Dentro de la ventana terapéutica, podemos mantener la inhibición específica de dos vías de señalización distintas que se comunican entre sí», dijo Ross, quien también es director del Centro de Imágenes Moleculares de Michigan Medicine y director del Preclinical Shared Resource for Molecular Imagenología Imagenología en UM Rogel Cancer Center. «Esto demuestra la viabilidad de administrar fármacos contra el cáncer directamente en el sistema linfático, lo que abre enormes oportunidades nuevas para mejorar los resultados terapéuticos en el cáncer y reducir los efectos secundarios de los propios fármacos».

En la mielofibrosis, se acumula tejido cicatricial excesivo en la médula ósea, lo que interrumpe la producción normal de células sanguíneas. La señalización molecular hiperactiva conduce a la proliferación de células madre malignas, fibrosis extensa, agrandamiento del bazo e insuficiencia progresiva de la médula ósea.

La enfermedad se propaga a través del tejido linfático, que también es una vía común para la metástasis del cáncer, por lo que los hallazgos de Ross y su equipo podrían ofrecer nuevas estrategias para prevenir la propagación del cáncer. Dado que el sistema linfático del intestino alberga más de la mitad de las células inmunitarias del cuerpo, los resultados del estudio podrían proporcionar vías para tratar los trastornos autoinmunes y de otro tipo, dice Ross.

Ross y sus colegas continuarán avanzando en sus estudios preclínicos de LP-182 con el objetivo de realizar un ensayo clínico de Fase I en pacientes humanos con mielofibrosis. También están desarrollando inhibidores linfotrópicos adicionales de quinasas dirigidas para tratar tumores sólidos, incluidos los cánceres de mama, cerebro, gastrointestinal y pancreático, junto con enfermedades autoinmunes como el lupus y la esclerosis múltiple.

Los coautores incluyen a Youngsoon Jang, Amanda Welton, Christopher A. Bonham, Dilrukshika SW Palagama, Kevin Heist, Jagadish Boppisetti, Kasun P. Imaduwage, Tanner Robinson, Leah R. King, Edward Z. Zhang, Cyrus Amirfazli, Kathryn E .Luker , Winston Y. Lee, Gary D. Luker, Thomas L. Chenevert y Marcian E. Van Dort.


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