PITTSBURGH, 24 de noviembre de 2022 Investigadores de la Universidad de Pittsburgh han desarrollado nanopartículas para combatir el cáncer que administran simultáneamente un fármaco de quimioterapia y una nueva inmunoterapia, según un nuevo estudio nanotecnología de la naturalezaestudio publicado hoy.

PITTSBURGH, 24 de noviembre de 2022 Investigadores de la Universidad de Pittsburgh han desarrollado nanopartículas para combatir el cáncer que administran simultáneamente un fármaco de quimioterapia y una nueva inmunoterapia, según un nuevo estudio nanotecnología de la naturalezaestudio publicado hoy.

El nuevo enfoque de inmunoterapia desactiva un gen que los investigadores descubrieron que está involucrado en la inmunosupresión. Cuando se combina con un fármaco de quimioterapia existente y se envasa en diminutas nanopartículas, la terapia reduce los tumores en modelos de ratones con cáncer de colon y de páncreas.

«Hay dos aspectos innovadores de nuestro estudio: el descubrimiento de un nuevo objetivo terapéutico y un nuevo nanoportador que es muy eficaz en la administración selectiva de fármacos de inmunoterapia y quimioterapia», dijo el autor principal Song Li, MD, Ph.D., profesor de Farmacia Ciencias de la Escuela de Farmacia de Pitt e investigadora del UPMC Hillman Cancer Center. “Estoy entusiasmado con esta investigación porque es altamente traslacional. Todavía no sabemos si nuestro enfoque funciona en pacientes, pero nuestros resultados sugieren que hay mucho potencial».

La quimioterapia es un pilar del tratamiento del cáncer, pero las células cancerosas restantes pueden persistir y causar la recurrencia del tumor. Este proceso involucra un lípido llamado fosfatidilserina (PS), que normalmente se encuentra en la capa interna de la membrana de la célula tumoral pero migra a la superficie celular en respuesta a los medicamentos de quimioterapia. En la superficie, el PS actúa como un inmunosupresor y protege las células cancerosas restantes del sistema inmunitario.

Los investigadores de Pitt encontraron que el tratamiento con los medicamentos de quimioterapia fluorouracilo y oxoplatino (FuOXP)

condujo a mayores niveles de Xkr8, una proteína que controla la distribución de PS en la membrana celular. Este hallazgo sugirió que el bloqueo de Xkr8 evitaría que las células cancerosas empujen el PS hacia la superficie celular, lo que permitiría que las células inmunitarias eliminen las células cancerosas que quedan después de la quimioterapia.

En un estudio independiente publicado recientemente en informes celularesYi-Nan Gong, Ph.D., profesor asistente de inmunología en Pitt, también identificó a Xkr8 como un nuevo objetivo terapéutico para mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales.

Li y su equipo diseñaron fragmentos de código genético llamados ARN de interferencia corta (siRNA) que interrumpen la producción de ciertas proteínas, en este caso Xkr8. Después de que el siRNA y el FuOXP se empaquetaran juntos en nanopartículas de doble acción, el siguiente paso fue dirigirlos a los tumores.

Las nanopartículas suelen ser demasiado grandes para atravesar los vasos sanguíneos intactos en el tejido sano, pero pueden llegar a las células cancerosas porque los tumores a veces tienen vasos poco desarrollados con orificios que les permiten pasar. Sin embargo, este enfoque dirigido al tumor es limitado porque muchos tumores humanos no tienen orificios lo suficientemente grandes como para permitir el paso de las nanopartículas.

«Al igual que un ferry que lleva a la gente de un lado del río al otro, queríamos desarrollar un mecanismo que permitiera que las nanopartículas cruzaran vasos sanguíneos intactos sin depender de los agujeros», dijo Li.

Para desarrollar un transbordador de este tipo, los investigadores decoraron la superficie de las nanopartículas con sulfato de condroitina y PEG. Estos compuestos ayudan a que las nanopartículas se dirijan a los tumores y eviten el tejido sano al unirse a los receptores celulares que se encuentran tanto en los vasos sanguíneos tumorales como en las células tumorales, y aumentar su tiempo de residencia en el torrente sanguíneo.

Cuando se inyectaron en ratones, aproximadamente el 10 % de las nanopartículas llegaron a su tumor, una mejora significativa con respecto a la mayoría de las otras plataformas de nanoportadores. Un análisis anterior de investigaciones publicadas encontró que, en promedio, solo el 0,7 % de las dosis de nanopartículas alcanzan su objetivo.

Las nanopartículas de doble acción redujeron drásticamente la migración de PS inmunosupresores a la superficie celular en comparación con las nanopartículas que contenían solo el fármaco de quimioterapia FuOXP.

A continuación, los investigadores probaron su plataforma en modelos de ratones con cáncer de colon y de páncreas. Los animales tratados con nanopartículas que contenían tanto FuOXP como siRNA tenían mejores microambientes tumorales con más células T que combaten el cáncer y menos células T reguladoras inmunosupresoras que los animales que recibieron dosis de placebo o FuOXP.

Como resultado, los ratones que recibieron las nanopartículas siRNA-FuOXP mostraron una disminución drástica en el tamaño del tumor en comparación con los animales que recibieron terapia sola.

Según Li, el estudio también señaló el potencial de combinar las nanopartículas de siRNA FuOXP con otro tipo de inmunoterapia llamada inhibidores de puntos de control. Los puntos de control inmunitarios como PD-1 actúan como frenos en el sistema inmunitario, pero los inhibidores de puntos de control liberan los frenos y ayudan a las células inmunitarias a combatir el cáncer.

Los investigadores encontraron que las nanopartículas de FuOXP con o sin siRNA aumentaban la expresión de PD-1. Sin embargo, cuando agregaron un fármaco inhibidor de PD-1, la terapia de combinación resultó en mejoras dramáticas en el crecimiento tumoral y la supervivencia en ratones.

Con el objetivo de transferir su nueva terapia a la clínica, el equipo ahora está tratando de validar sus resultados con experimentos adicionales y evaluar más a fondo los posibles efectos secundarios.

Otros investigadores que contribuyeron a este estudio fueron Yuang Chen, MS, Yixian Huang, Ph.D., Qinzhe Li, MS, Zhangyi Luo, BS, Ziqian Zhang, MS, Haozhe Huang, MS, Jingjing Sun, Ph.D., LinXinTian Zhang, BS, Runzi Sun, Ph.D., Daniel J. Bain, Ph.D., James F. Conway, Ph.D. y Binfeng Lu, Ph.D., todos de Pitt o UPMC.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01CA219399, R01CA223788 y R01CA219716).

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