Los científicos de Northwestern Medicine están utilizando avances recientes en la tecnología de edición de genes CRISPR para descubrir una nueva biología que podría conducir a tratamientos más duraderos y nuevas estrategias terapéuticas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Los científicos de Northwestern Medicine están utilizando avances recientes en la tecnología de edición de genes CRISPR para descubrir una nueva biología que podría conducir a tratamientos más duraderos y nuevas estrategias terapéuticas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La epidemia de VIH se pasó por alto durante la pandemia de COVID-19, pero representa una amenaza crítica y continua para la salud humana, con un estimado de 1,5 millones de nuevas infecciones solo en el último año.

Los desarrolladores de medicamentos y los equipos de investigación han estado buscando curas y nuevos tratamientos para el VIH durante más de 40 años, pero su comprensión de cómo el virus inicia la infección en el cuerpo humano es limitada. ¿Cómo este virus pequeño y humilde con solo 12 proteínas, y un genoma de solo un tercio del tamaño del SARS-CoV-2, secuestra las células del cuerpo para replicarse y propagarse a través de los sistemas?

Un equipo interdisciplinario de Northwestern intentó responder esta misma pregunta.

En el nuevo estudio del equipo, publicado en la revista hoy (1 de abril). comunicación de la naturalezaLos científicos utilizaron un nuevo enfoque de edición de genes CRISPR para identificar genes humanos importantes para la infección por VIH en la sangre y encontraron 86 genes que pueden desempeñar un papel en la forma en que el VIH se replica y causa la enfermedad, incluidos más de 40 que nunca han sido examinados para detectar la infección por VIH.

El estudio propone un nuevo mapa para comprender cómo el VIH se integra en nuestro ADN y provoca una infección crónica.

«Los tratamientos farmacológicos existentes son una de nuestras herramientas más importantes en la lucha contra la epidemia del VIH y han sido increíblemente efectivos para suprimir la replicación y propagación viral», dijo Judd Hultquist de Northwestern, uno de los autores correspondientes. «Pero estos tratamientos no son curativos, por lo que las personas que viven con el VIH deben seguir un régimen de tratamiento estricto que requiere un acceso continuo a una buena atención médica asequible; este no es el mundo en el que vivimos».

Hultquist dijo que con una mayor comprensión de cómo se replica el virus, los tratamientos algún día podrían convertirse en curas.

Hultquist es Director Asociado del Centro de Genómica de Patógenos y Evolución Microbiana de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern y es Profesor Asistente de Medicina de Enfermedades Infecciosas en Feinberg.

Un método sin compromisos

Hasta la fecha, los estudios se han basado en el uso de células cancerosas humanas inmortales (como las células HeLa) como modelos para estudiar cómo se replica el VIH en el laboratorio. Si bien estas células son fáciles de manipular en el laboratorio, son modelos imperfectos de células sanguíneas humanas. Además, la mayoría de estos estudios usan tecnología para reducir la expresión de ciertos genes, pero no los apagan por completo como lo hace CRISPR, lo que significa que los científicos no siempre pueden determinar de manera concluyente si un gen estuvo involucrado en ayudar o suprimir la replicación viral.

«Con el sistema CRISPR, no hay intermediario: el gen está activado o desactivado», dijo Hultquist. «Esta capacidad de activar y desactivar genes en células aisladas directamente de la sangre humana cambia las reglas del juego: este nuevo ensayo es la representación más fiel de lo que sucede en el cuerpo durante la infección por VIH, que podemos estudiar fácilmente en el laboratorio». .”

En el estudio, las células T, el tipo de célula principal al que se dirige el VIH, se aislaron de sangre humana donada y se eliminaron cientos de genes mediante la edición de genes CRISPR-Cas9. A continuación, las células «knock-out» se infectaron con VIH y se analizaron. Las células que perdieron un gen importante para la replicación viral mostraron una infección reducida, mientras que las células que perdieron un factor antiviral mostraron un aumento de la infección.

A partir de ahí, el equipo validó los factores identificados eliminándolos selectivamente en nuevos donantes, donde encontraron una interrupción casi uniforme de las vías de señalización recién descubiertas y bien estudiadas.

Hacia una cura para el VIH

Hultquist dijo que sus hallazgos representan una «separación perfecta» de factores nuevos y conocidos para saber que están haciendo algo bien.

«Esta es realmente una gran evidencia de que los pasos y procesos que tomamos para realizar el estudio fueron sólidos y bien pensados», dijo Hultquist. «El hecho de que casi la mitad de los genes que encontramos se hayan descubierto previamente aumenta la confianza en nuestro conjunto de datos. La parte emocionante es que más de la mitad (46) de estos genes nunca se habían estudiado previamente en el contexto de la infección por VIH, por lo que representan nuevas vías terapéuticas potenciales para explorar”.

El equipo espera avanzar en esta tecnología para permitir la detección de todo el genoma, desactivando o activando de forma independiente cada gen en el genoma humano para identificar todos los posibles factores del huésped del VIH. Estos datos proporcionarían una pieza crucial del rompecabezas que los acercaría aún más a las estrategias de curación.

El estudio fue una colaboración entre Hultquist en Northwestern y Alexander Marson y Nevan Krogan en la Universidad de California, San Francisco.

Esta investigación fue apoyada por una subvención de amfAR a Mathilde Krim utilizando fondos recaudados por generationCURE (109504-61-RKRL); Financiamiento de NIH/NIGMS para el Centro de Complejos Reguladores y Accesorios del VIH (HARC) (P50 GM082250); Financiamiento de los NIH para el Estudio de respuestas inmunitarias innatas a patógenos intracelulares (R01 AI120694 y P01 AI063302); Financiamiento del NIH para el Centro de Investigación del SIDA de la Tercera Costa (P30 AI117943); Financiamiento del NIH para el Centro de Investigación del SIDA del Instituto de Virología e Inmunología UCSF-Gladstone; Financiamiento del NIH para el Programa de Capacitación de Científicos Médicos de la UCSF; múltiples subvenciones NIH/NIAID para la investigación del VIH (K22 AI136691, R01 AI165236 y R01 AI150998); y una subvención NIH/NIDA (DP2 DA042423-01).


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