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Crédito de la foto: MD Anderson Cancer Center

HOUSTON – Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas encontraron que los genes mutantes KRAS y p53, los genes mutados con mayor frecuencia en el cáncer de páncreas, interactúan a través de la proteína CREB1 para promover la metástasis y el crecimiento tumoral. El bloqueo de CREB1 en modelos preclínicos revirtió estos efectos y redujo las metástasis, lo que sugiere una nueva e importante diana terapéutica para el cáncer mortal.

Los resultados se publicaron hoy en Descubrimiento del cáncer y en la reunión anual de 2021 de la Asociación Americana de Investigación del Cáncer Virtual (AACR) por el Dr. Michael Kim, profesor asistente de oncología quirúrgica y genética.

«Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que muestra cómo estos dos impulsores genéticos clave trabajan juntos para promover el crecimiento de tumores y la metástasis», dijo Kim. «Aprendimos que la señalización aguas abajo del mutante KRAS promueve directamente la actividad del mutante p53. Este descubrimiento no solo ofrece una nueva diana terapéutica, sino que también revela una vasta red transcripcional que se activa aguas abajo de estas proteínas mutantes».

Las mutaciones en KRAS y TP53, los dos genes mutados más comunes en todos los cánceres en humanos, ocurren simultáneamente en aproximadamente el 70% de los pacientes con cáncer de páncreas. El KRAS mutado, que ocurre en el 95% de los cánceres de páncreas, conduce a una proteína activada que desencadena incorrectamente muchas vías de señalización posteriores. El TP53 mutado conduce a la pérdida de la función supresora de tumores de las proteínas, por lo que la proteína mutada es capaz de alimentar procesos oncogénicos adicionales como las metástasis.

Desafortunadamente, actualmente ninguna terapia puede bloquear las formas mutadas de KRAS o p53 que son predominantes en el cáncer de páncreas. Por lo tanto, es necesario identificar dianas terapéuticas alternativas comunes para estas proteínas que podrían conducir a regímenes de tratamiento más efectivos para el cáncer de páncreas, explica Kim.

Para averiguar cómo podrían interactuar KRAS mutado y p53, el equipo de investigación de Kim, en colaboración con Gigi Lozano, Ph.D., Departamento de Genética, desarrolló un nuevo modelo de ratón para cáncer de páncreas que expresa específicamente KRAS oncogénico y p53 mutado en células tumorales. El microambiente tumoral permanece sin cambios.

En este modelo, el equipo observó más del doble de lesiones metastásicas que cuando se eliminó genéticamente p53, lo que sugiere que las proteínas mutadas juntas causan un aumento significativo en el potencial de metástasis. Tras una mayor investigación, los investigadores descubrieron que el KRAS mutado activaba CREB1, un factor de transcripción que luego interactúa directamente con el p53 mutado para promover la expresión aberrante de cientos de genes.

Esta activación conduce a una mayor expresión de FOXA1, que a su vez crea una nueva cascada de eventos que conducen a una mayor actividad de la vía Wnt / β-catenina, las cuales promueven la metástasis del cáncer.

El uso de un fármaco de molécula pequeña disponible para combatir CREB1 en este modelo resultó en una disminución de la expresión de FOXA1, β-catenina y genes diana asociados y una reducción correspondiente en metástasis. Estos resultados sugieren desde el principio que el tratamiento dirigido para CREB1 podría ser una estrategia viable para bloquear los efectos metastásicos de los mutantes KRAS y p53 en el cáncer de páncreas.

«La identificación de este nudo cooperativo sugiere que CREB1 debería estar más enfocado como un objetivo que podría usarse terapéuticamente para mejorar los resultados de los pacientes», dijo Kim. «Con la frecuencia de mutaciones de KRAS y TP53 en cánceres humanos, el impacto de nuestros resultados puede extenderse mucho más allá del cáncer de páncreas».

En el futuro, los investigadores esperan descubrir otros elementos importantes que actúan aguas abajo de p53 mutado y pueden afectar a las células cancerosas o al microambiente del tumor circundante. Una mejor comprensión de esta compleja red puede indicar objetivos terapéuticos adicionales o enfoques combinados para manejar mejor el cáncer de páncreas.

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La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (K08CA218690, P01CA117969, R01CA82577, T32 CA 009599, 1S10OD024976-01, P30CA16672), la Beca de Investigación del Colegio Estadounidense de Cirujanos, Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT)) (RP17002), el Fondo Pancreático Richard K. Lavine, la Fundación Ben y Rose Cole Charitable Pria y la Fundación Skip Viragh.

Además de Kim, MD Anderson, los colaboradores del estudio incluyen: Dr. Xinqun Li, el Dr. Jenying Deng, el Dr. Bingbing Dai, el Dr. Tara G. Hughes, la Dra. Christian Siangco, Jithesh Augustine y Yaan Kang, MD, todos de Oncología Quirúrgica; Yun Zhang, Joy M. McDaniel, Shunbin Xiong, Amanda R. Wasylishen y Guillermina Lozano, todas genéticas; Kendra Allton, Bin Liu, Ph.D. y Michelle C. Barton, Ph.D., todos de epigenética y carcinogénesis molecular; Eugene Koay, MD, Ph.D., en oncología radioterápica; Florencia McAllister, MD, para Oncología Médica Gastrointestinal y Prevención Clínica del Cáncer; Christopher Bristow, Ph.D. y Timothy P. Heffernan, Ph.D., de la plataforma TRACTION; y Anirban Maitra, MBBS, del Centro Sheikh Ahmed Bin Zayed Al Nahyan para la investigación del cáncer de páncreas. Otros coautores son el Dr. Jason B. Fleming del Moffitt Cancer Center and Research Institute en Tampa, FL. Los autores no declaran ningún conflicto de intereses.

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