Los científicos descubrieron que el microARN-29 es un interruptor celular importante que controla el desarrollo en etapa tardía del cerebro. Este descubrimiento fundamental ayudará a los investigadores a explorar nuevos enfoques terapéuticos para los estados del neurodesarrollo.

CHAPEL HILL, Carolina del Norte – Un equipo dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de la UNC identificó una molécula llamada microARN-29 como un poderoso controlador para la maduración del cerebro de los mamíferos. La deleción del microARN-29 en ratones causó problemas muy similares a los que se observan en el autismo, la epilepsia y otras afecciones del neurodesarrollo.

Los resultados, publicados en Informes de celda, destacan un proceso importante en la maduración normal del cerebro y sugieren la posibilidad de que la interrupción de este proceso podría conducir a varios trastornos del cerebro humano.

«Creemos que es probable que las anomalías en la actividad del microARN-29 sean un problema común en los trastornos del desarrollo neurológico e incluso en las diferencias de comportamiento comunes en los individuos», dijo el autor principal Mohanish Deshmukh, PhD, profesor del Departamento de Biología Celular y Fisiología de la UNC, miembro de la UNC Centro de Neurociencias. «Nuestro trabajo sugiere que el aumento de los niveles de miR-29, posiblemente incluso por administración directa, podría conducir a una estrategia terapéutica para los trastornos del desarrollo neurológico como el autismo».

miR-29 y maduración cerebral

Los microARN son tramos cortos de ácido ribonucleico en las células que regulan la expresión génica. Cualquier microARN o miR puede unirse directamente a una transcripción de ARN de ciertos otros genes, evitando que se traduzca en una proteína. Por tanto, los miARN actúan eficazmente como inhibidores de la actividad genética, y el microARN típico regula varios genes de esta manera para que la información genética no se sobreexprese. Estos reguladores clave solo se han investigado intensamente durante las últimas dos décadas. Por tanto, queda mucho por descubrir sobre su papel en la salud y la enfermedad.

Deshmukh y sus colegas se propusieron encontrar microARN que estén involucrados en la maduración del cerebro después del nacimiento. En los seres humanos, esta fase cubre aproximadamente los primeros 20 años de vida. Cuando los científicos buscaron microARN con más actividad en el cerebro del ratón adulto que en el cerebro del ratón joven, un conjunto de miARN se destacó claramente de los demás. Los niveles de la familia miR-29 eran de 50 a 70 veces más altos en el cerebro de los ratones adultos que en el de los ratones jóvenes.

Los investigadores examinaron un modelo de ratón en el que los genes de la familia miR-29 solo se eliminaron en el cerebro. Observaron que aunque los ratones nacieron normales, pronto desarrollaron una combinación de problemas, que incluían comportamiento repetitivo, hiperactividad y otras anomalías que se encuentran típicamente en modelos de ratón de autismo y otros trastornos del neurodesarrollo. Muchos desarrollaron ataques epilépticos graves.

Para tener una idea de la causa de estas anomalías, los investigadores observaron la actividad genética en el cerebro de los ratones y la compararon con la actividad en el cerebro de los ratones que tenían miR-29. Como era de esperar, muchos genes eran mucho más activos cuando miR-29 ya no estaba allí para bloquear su actividad. Sin embargo, los científicos encontraron inesperadamente una gran cantidad de genes, asociados con las células cerebrales, que eran menos activos en ausencia de miR-29.

Un metilador misterioso

Con la ayuda clave del coautor Michael Greenberg, PhD, profesor de neurociencia en la Universidad de Harvard, los investigadores finalmente encontraron la explicación de esta misteriosa disminución en la actividad genética.

Uno de los genes diana que normalmente bloquea el miR-29 es un gen que codifica una enzima llamada DNMT3A. Esta enzima coloca modificaciones químicas especiales llamadas metilaciones de CH en el ADN para silenciar los genes cercanos. En el cerebro de los ratones, la actividad del gen de DNMT3A normalmente aumenta al nacer y disminuye drásticamente unas semanas más tarde. Los científicos encontraron que el miR-29, que bloquea DNMT3A, generalmente fuerza este fuerte descenso.

Por ejemplo, en ratones que carecen de miR-29 en el cerebro, DNMT3A no se suprime y el proceso de metilación de CH continúa de forma anormal, y muchos genes de las células cerebrales que deberían activarse siguen suprimidos. Se ha descubierto que algunos de estos genes y el gen de DNMT3A faltan o están mutados incluso en personas con trastornos del neurodesarrollo como autismo, epilepsia y esquizofrenia.

Para confirmar el papel de DNMT3A, los científicos crearon un modelo de ratón único que evita que miR-29 suprima DNMT3A, pero no afecta a los otros objetivos de miR-29. Demostraron que esta liberación de DNMT3A solo conduce a muchos de los mismos problemas que las convulsiones y la muerte prematura, como se observa en ratones sin miR-29.

Los resultados destacan y aclaran lo que probablemente sea un proceso crítico para el diseño futuro del cerebro: apagar DNMT3A para liberar muchos genes que se dice que son más activos en el cerebro adulto.

«Estos resultados son los primeros en identificar el miR-29 como un importante regulador de la metilación del CH y muestran por qué restringir la metilación del CH a un período crítico es importante para la maduración normal del cerebro», dijo Deshmukh.

Deshmukh y sus colegas ahora están investigando con más detalle cómo la falta de miR-29 en diferentes grupos de células cerebrales puede conducir a tales trastornos y, en general, están investigando cómo se ajusta la actividad del miR-29 en la infancia. Optimizar las funciones cerebrales y así brindar a las personas las cualidades que las hacen individuos únicos.

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El Informes de celda Vijay Swahari, Ayumi Nakamura y Emilie Hollville son coautores del artículo. Otros autores son Hume Stroud, Jeremy Simon, Travis Ptacek, Matthew Beck, Cornelius Flowers, Jiami Guo, Charlotte Plestant, Jie Liang, Lisa Kurtz, Matt Kanke, Scott Hammond, You-Wen He, ES Anton, Praveen Sethupathy, Sheryl Moy, y Michael Greenberg.

https: //.Noticias.Cuidado de la salud.org /2021 /04 /Molécula-clave-del-cerebro-puede-jugar-un-papel-en-muchos-trastornos-cerebrales /

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