LA JOLLA, CA— Para desarrollar medicamentos que detengan el crecimiento de cánceres agresivos, es útil conocer las estructuras de las proteínas que aceleran los motores del cáncer.

LA JOLLA, CA— Para desarrollar medicamentos que detengan el crecimiento de cánceres agresivos, es útil conocer las estructuras de las proteínas que aceleran los motores del cáncer.

En una serie de tres artículos publicados en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, Los científicos de Scripps Research han aclarado la estructura tridimensional de la fosfoinositida-3-quinasa alfa (PI3Kα), una proteína que con frecuencia está mutada en las células cancerosas. Además, el equipo de investigación arrojó luz sobre cómo cambia esta estructura con las mutaciones asociadas con el cáncer, allanando el camino para medicamentos que solo podrían atacar las versiones mutadas.

«Esperamos que estos hallazgos estructurales detallados conduzcan al descubrimiento de medicamentos que se dirijan a las células cancerosas pero no a las células sanas», dijo el autor principal Peter Vogt, PhD, profesor en el Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research. «Esto podría eliminar potencialmente los efectos secundarios asociados con los medicamentos PI3Kα actuales».

PI3Kα juega un papel central en la supervivencia y el crecimiento celular. En las células sanas, la proteína se activa y desactiva según sea necesario. Pero en numerosos tipos de cáncer, incluidos el cáncer de mama, colon, endometrio y cerebro, las mutaciones en PI3Kα lo hacen constantemente activo y estimulan el crecimiento descontrolado de los tumores. Los medicamentos actuales destinados a ralentizar la PI3Kα se unen a una porción de la proteína que rara vez cambia entre versiones sanas y mutadas; esto significa que todo el PI3Kα del cuerpo está apagado. Debido a esto, estos inhibidores de PI3Kα tienen una larga lista de efectos secundarios y toxicidades.

«Para resolver este problema, debe crear inhibidores que solo reconozcan las versiones mutadas de PI3Kα», dice Vogt. «Pero para eso se necesita información estructural sobre lo que diferencia a la PI3Kα mutada e hiperactiva de la PI3Kα normal».

No es una tarea fácil: PI3Kα es una proteína «tambaleante» particularmente flexible, lo que dificulta obtener una instantánea única de su estructura. Sin embargo, el grupo de Vogt descubrió que PI3Kα se volvía más estable cuando se unía a uno de los inhibidores existentes. en el PNAS En su trabajo, publicado en noviembre de 2021 y septiembre de 2022, utilizaron un tipo de técnica de imagen conocida como microscopía crioelectrónica (crio-EM) para determinar la estructura tridimensional de PI3Kα. Con este conocimiento, primero investigaron la estructura de PI3Kα unida al inhibidor. Para visualizar la proteína sin el inhibidor, luego usaron moléculas reticuladas para unir diferentes partes de PI3Kα a sí mismas, estabilizando así las partes más flexibles de la proteína.

Recientemente, el equipo de investigación utilizó la misma caja de herramientas crio-EM para reconstruir la estructura de dos versiones mutadas de PI3Kα que se encuentran comúnmente en las células cancerosas. Este trabajo, publicado el mes pasado en PNASmostró cómo algunos segmentos del mutante PI3Kα se asemejan a la forma activada de PI3Kα.

«Hay cambios estructurales bastante drásticos», dice Vogt. «Y al final, los cambios esencialmente imitan la forma activada normal de la proteína, con la única diferencia de que siempre está en esa estructura activa».

Los resultados apuntan a la posibilidad de utilizar fármacos para desactivar esta versión siempre activa de PI3Kα en las células cancerosas sin desactivar la PI3Kα sana. La clave, dice Vogt, es que los medicamentos deben unirse a una parte diferente de la proteína PI3Kα que los inhibidores de PI3Kα existentes, una parte que varía estructuralmente entre las versiones sana y mutante de la proteína.

Su grupo de laboratorio está dando seguimiento a esta investigación con estudios adicionales que muestran cómo los medicamentos actuales alteran la estructura de PI3Kα.

Además de Vogt, los autores de los estudios «Estructuras crio-EM de PI3Kα revelan cambios conformacionales durante la inhibición y activación», «Nanocuerpos y enlaces cruzados químicos promueven el análisis estructural y funcional de PI3Kα» y «Estructuras crio-EM de la hélice específica del cáncer y mutaciones del dominio quinasa de PI3Kα”, incluyen a Su Yang, Jonathan R. Hart, Lynn Ueno y Alexandra Quezada de Scripps Research.

El trabajo en Scripps Research fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (R35 CA197582 y R50 CA243899).

Acerca de la investigación de Scripps

Scripps Research es un instituto biomédico independiente sin fines de lucro clasificado entre los más influyentes del mundo por su impacto en la innovación por el Nature Index. Promovemos la salud humana a través de descubrimientos profundos que abordan problemas médicos apremiantes en todo el mundo. Nuestro departamento de investigación y desarrollo de medicamentos, Calibr, trabaja mano a mano con científicos de diferentes disciplinas para llevar nuevos medicamentos a los pacientes de la manera más rápida y eficiente posible, mientras que los equipos del Scripps Research Translational Institute combinan genómica, medicina digital y tecnología de punta. El uso de la informática de punta para comprender la salud individual y permitir una atención médica más efectiva. Scripps Research también está capacitando a la próxima generación de científicos líderes en nuestra Escuela de Graduados Skaggs, que constantemente se clasifica entre los 10 mejores programas de química y ciencias de la vida de EE. UU. Obtenga más información en www.scripps.edu.


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