Una nueva investigación dirigida por científicos de la Universidad Estatal de Arizona ha revelado algunas de las primeras pistas moleculares detalladas vinculadas a una de las principales causas de muerte y discapacidad, una afección conocida como lesión cerebral traumática (TBI).

Una nueva investigación dirigida por científicos de la Universidad Estatal de Arizona ha revelado algunas de las primeras pistas moleculares detalladas vinculadas a una de las principales causas de muerte y discapacidad, una afección conocida como lesión cerebral traumática (TBI).

La TBI es un problema de salud pública en aumento, que afecta a más de 1,7 millones de estadounidenses y tiene un costo estimado de $76,500 millones al año. Es una de las principales causas de muerte y discapacidad en niños y adultos jóvenes en los países desarrollados, y las personas que experimentan TBI tienen más probabilidades de desarrollar déficits cognitivos y conductuales graves a largo plazo.

«Desafortunadamente, los mecanismos moleculares y celulares de la progresión de la lesión TBI son diversos y aún no se han dilucidado por completo», dijo Sarah Stabenfeldt, profesora de ASU y autora principal y correspondiente del estudio, que aparece en la revista. avances científicos. “En consecuencia, esta complejidad impacta el desarrollo de opciones de diagnóstico y tratamiento para TBI; El objetivo de nuestra investigación era abordar estas limitaciones actuales”.

Su enfoque de investigación fue realizar una búsqueda de «biopanning» para descubrir varias firmas moleculares importantes, llamadas biomarcadores, identificados inmediatamente después del evento de lesión (la fase aguda) y también las consecuencias a largo plazo (la fase crónica) de TBI.

«En TBI, la patología evoluciona y cambia con el tiempo, lo que significa que una sola proteína o receptor puede aumentar en una etapa de la lesión, pero no dos semanas después», dijo Sarah Stabenfeldt. «Este entorno dinámico dificulta el desarrollo de una estrategia de orientación exitosa».

Para superar estas limitaciones, los científicos de ASU, dirigidos por Sarah Stabenfeldt, están utilizando un modelo de ratón para su estudio para comenzar a investigar las causas fundamentales de la TBI mediante la identificación de biomarcadores: huellas dactilares moleculares únicas asociadas con una lesión o enfermedad específica que se encuentra.

«La comunidad de investigación de neurotrauma es un campo establecido que ha desarrollado y caracterizado modelos animales preclínicos para comprender mejor la patología de TBI y evaluar la efectividad de las intervenciones terapéuticas», dijo Stabenfeldt. «Usar el modelo de ratón establecido nos permitió descubrir biomarcadores donde progresó la complejidad y la evolución de la patología de la lesión».

Los científicos a menudo pueden comenzar a desarrollar dispositivos terapéuticos o de diagnóstico basados ​​en el descubrimiento de biomarcadores. El equipo de Stabenfeldt utilizó un enfoque ascendente para el descubrimiento de biomarcadores.

Los métodos de descubrimiento «de arriba hacia abajo» se centran en la evaluación de biomarcadores candidatos en función de su participación conocida en la enfermedad de interés», dijo la primera autora del estudio, Briana, recientemente doctorada en el laboratorio de Stabenfeldt. «Por el contrario, un enfoque de ‘abajo hacia arriba’ analiza los cambios en la composición del tejido y encuentra una manera de relacionar esos cambios con la condición. Es un enfoque más imparcial, pero puede ser arriesgado, ya que es posible que pueda identificar marcadores que no son específicos de la afección o patología de interés”.

A continuación, utilizaron varias herramientas y técnicas de «biopanning» de última generación para identificar y capturar moléculas, incluida una técnica de «cebo» para pescar moléculas objetivo potenciales, llamada sistema de visualización de fagos, además de alta velocidad Secuenciación de ADN para identificar proteínas objetivo dentro del genoma y espectrómetro de masas para secuenciar los fragmentos de péptidos de los experimentos de visualización de fase.

Otro obstáculo para el descubrimiento es la fisiología única de una red similar a una red diseñada para proteger el cerebro de lesiones o sustancias químicas dañinas, llamada barrera hematoencefálica (BBB).

«La barrera hematoencefálica (BBB) ​​es una barrera entre el tejido vascular y el cerebral», explica Stabenfeldt. «En un individuo sano, el BBB regula estrictamente el flujo de nutrientes y desechos de la sangre al cerebro y viceversa, esencialmente dividiendo el cerebro/sistema nervioso central».

“Sin embargo, esta barrera también dificulta la administración de fármacos al cerebro, por lo que la mayoría de las moléculas/fármacos no cruzan pasivamente esta barrera; Por lo tanto, el campo de la administración de fármacos ha buscado formas de modular tanto los mecanismos de entrada como los de administración. Del mismo modo, para los biomarcadores basados ​​en sangre para TBI u otras enfermedades neurodegenerativas, la especificidad de la patología y la transmisión de la molécula (si se deriva del cerebro) del cerebro a la sangre es un desafío».

Cuando ocurre una lesión cerebral traumática, la lesión inicial puede interrumpir la BHE, desencadenando una cascada de muerte celular, tejido roto y destruido y desechos.

La lesión a largo plazo causa inflamación e hinchazón y hace que la respuesta inmunitaria entre en acción, pero también puede provocar un deterioro de las fuentes de energía del cerebro o la obstrucción del suministro de sangre al cerebro, lo que lleva a una mayor muerte de las células neuronales y una discapacidad permanente.

Un beneficio clave de su variedad de herramientas experimentales y técnicas de sistemas de visualización de fagos es que las moléculas identificadas y los biomarcadores potenciales son lo suficientemente pequeños como para deslizarse a través de los pequeños agujeros en la red BBB, allanando el camino para la terapia basada en estas moléculas.

A pesar de todos estos obstáculos, el equipo encontró la manera.

«Nuestro estudio utiliza la sensibilidad y especificidad de los fagos para descubrir nuevos motivos de orientación», dijo Stabenfeldt. “La combinación de fago y NGS [next-generation sequencing] se utilizó anteriormente, que aprovechó el análisis bioinformático. La contribución única de nuestro estudio es reunir todas estas herramientas específicamente para un modelo in vivo de TBI”.

Encontraron una serie de biomarcadores únicos que solo están asociados con las fases aguda o crónica de TBI. En la fase aguda, el motivo de orientación de TBI reconoció objetivos principalmente asociados con la disfunción metabólica y mitocondrial (la central eléctrica de la célula), mientras que el motivo de TBI crónico se asoció en gran medida con procesos neurodegenerativos.

«Nuestro método de descubrimiento de biomarcadores fue lo suficientemente sensible como para detectar lesiones en los cerebros recolectados en diferentes puntos de tiempo en los experimentos», dijo la primera autora del estudio, Briana Martínez, científica recientemente doctorada en el laboratorio de Stabenfeldt. «Fue realmente interesante ver que las proteínas involucradas en enfermedades neurodegenerativas se detectaron 7 días después de la lesión, pero no en el punto de tiempo anterior 1 día después de la lesión. El hecho de que pudiéramos observar estas diferencias realmente muestra cuán útil podría ser este método para explorar diferentes aspectos de la lesión cerebral”.

También podría explicar por qué las personas que han tenido TBI son más susceptibles a enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer más adelante en la vida.

Esta tubería de descubrimiento exitosa ahora sirve como base para la terapia y el diagnóstico de TBI dirigidos de próxima generación.

A continuación, el grupo planea expandir su colaboración con los socios clínicos de ASU y expandir sus estudios para comenzar a buscar las mismas moléculas en muestras humanas.

La publicación se puede encontrar en línea en la revista Science Advances y también incluye contribuciones clave de un equipo de científicos de ASU que incluye a Gergey Alzaem Mousa, Kiera Fleck, Tara MacCulloch, Chris W. Diehnelt y Nicholas Stephanopoulos. Los departamentos y escuelas de ASU involucrados fueron la Escuela de Ingeniería Biológica y de Sistemas de Salud en las Escuelas de Ingeniería Ira A. Fulton, la Escuela de Ciencias de la Vida, la Escuela de Ciencias Moleculares, el Centro de Diseño Molecular y Biomimética del Instituto de Biodiseño y el Instituto de Biodiseño. Centro de Innovaciones en Medicina.


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