SAN FRANCISCO, California — 18 de febrero de 2022 — Casi el 1 por ciento de todos los niños nacen con defectos cardíacos congénitos, una variedad de problemas potencialmente mortales con la estructura y función de su corazón. En la mayoría de los niños, se desconocen las causas exactas de estos defectos aterradores.

SAN FRANCISCO, California — 18 de febrero de 2022 — Casi el 1 por ciento de todos los niños nacen con defectos cardíacos congénitos, una variedad de problemas potencialmente mortales con la estructura y función de su corazón. En la mayoría de los niños, se desconocen las causas exactas de estos defectos aterradores.

Los culpables parecen ser versiones anormales o variantes de genes involucrados en la formación del corazón en el útero. Sin embargo, queda mucho por aprender acerca de qué genes exactamente contribuyen a los defectos cardíacos congénitos y cómo interactúan entre sí.

Ahora, reportado en el diario Célula, Investigadores de los Institutos Gladstone han desarrollado una forma novedosa de identificar variantes genéticas que probablemente desempeñen un papel importante en la cardiopatía congénita, lo que abre oportunidades para acelerar la investigación de esta enfermedad devastadora. El estudio fue dirigido por el presidente e investigador sénior de Gladstone, Deepak Srivastava, MD, y Katie Pollard, PhD, directora del Instituto Gladstone de ciencia de datos y biotecnología.

La nueva estrategia, que combina técnicas de genética, biología computacional, biología de células madre y proteómica, también podría usarse para estudiar muchas otras enfermedades con causas genéticas complejas.

«Los métodos anteriores han generado largas listas de variantes detectadas en pacientes, pero muchas resultaron ser intrascendentes, por lo que un gran desafío en este campo fue identificar las variantes más importantes», dice Srivastava, quien también es cardiólogo pediátrico y profesor en el Departamento de Pediatría de UC San Francisco (UCSF). «Nuestro enfoque identifica variantes con mayor probabilidad de estar involucradas en la enfermedad, lo que nos permite centrarnos en esas variantes, profundizar nuestra comprensión de la biología subyacente de la enfermedad y, esperamos, avanzar más rápido hacia nuevos tratamientos».

Uso de interacciones entre proteínas.

En lugar de observar las variantes de forma aislada, la nueva estrategia analiza las interacciones entre las proteínas para descubrir qué variantes podrían causar enfermedades, en este caso, defectos cardíacos congénitos.

Ya se sabía que las proteínas GATA4 y TBX5 son necesarias para la formación saludable del corazón humano y trabajan con una red de proteínas adicionales para apoyar el crecimiento del corazón. En teoría, las mutaciones en las otras proteínas de la red podrían contribuir a las malformaciones cardíacas.

Para identificar estos genes potencialmente culpables, los investigadores mapearon cuidadosamente toda la red de interacciones entre las proteínas GATA4 y TBX5 utilizando células progenitoras cardíacas cultivadas a partir de células madre pluripotentes inducidas por humanos. A continuación, compararon esta red de 273 proteínas con datos de secuenciación de ADN de más de 3000 niños con enfermedades cardíacas congénitas y sus padres, desarrollados por un consorcio financiado por los Institutos Nacionales de Salud.

Varias docenas de variantes en los datos de secuenciación de los niños coincidieron con proteínas específicas que también se encuentran en la red GATA4-TBX5, mucho mejor de lo esperado, identificándolas como candidatas que pueden contribuir a la enfermedad cardíaca congénita.

«Primero identificamos importantes redes de proteínas en los tipos de células afectadas por defectos cardíacos congénitos y luego integramos datos de secuenciación de codificación de proteínas a gran escala», dice el Dr. Bárbara González Terán, autora principal del estudio y becaria postdoctoral en Srivastava Labor. «Muchos científicos habían especulado que este enfoque podría ser posible, pero hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se hace para una enfermedad».

Nueva variante de clasificación superior descubierta

Determinar si cada una de las variantes candidatas identificadas en la red GATA4-TBX5 realmente contribuye a la enfermedad cardíaca requeriría años de investigación. En cambio, para el paso final de su nuevo método, Maureen Pittman, estudiante de posgrado de la UCSF en el laboratorio de Pollard, desarrolló una herramienta informática que clasifica a los candidatos según su probabilidad de contribuir a defectos cardíacos congénitos. Este algoritmo de clasificación tiene en cuenta las características de la variante, el gen afectado y el tipo de defecto cardíaco que se encuentra en los pacientes con la variante.

«De las variantes de rango más alto que identificamos con el algoritmo, algunas estaban en genes que ya se sabe que contribuyen a la enfermedad cardíaca congénita», dice Pittman. «Pero muchos nunca antes se habían relacionado con el desarrollo del corazón, incluida una proteína llamada GLYR1, que está involucrada en activar y desactivar otros genes».

Experimentos adicionales en células y ratones revelaron que GLYR1 sí juega un papel central en la formación del corazón, y una variante del paciente de GLYR1 interrumpe el desarrollo del corazón al interferir con su interacción con GATA4.

«La identificación de GLYR1 como un gen clave para el desarrollo del corazón abre un espacio biológico completamente nuevo para comprender cómo funciona este sistema», dice Srivastava. «Continuaremos estudiando la biología de GLYR1 y esperamos que otros hagan un seguimiento de las otras variantes altamente valoradas que hemos encontrado».

Srivastava señala que el nuevo estudio no solo se basó en gran medida en técnicas computacionales desarrolladas en Pollard Lab, sino también en técnicas proteómicas del laboratorio de Nevan Krogan, PhD, investigador principal en Gladstone y director del Instituto de Biociencias Cuantitativas de la UCSF.

“Los esfuerzos dinámicos y centrados en el equipo de Gladstone realmente lo han hecho posible”, dice Srivastava.

Una nueva herramienta para el estudio de enfermedades complejas

Gracias a los avances en la cirugía, millones de niños con defectos cardíacos ahora sobreviven hasta la edad adulta. Sin embargo, muchos siguen teniendo problemas de por vida, como B. un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca.

«Una mejor comprensión de la base genética de los defectos cardíacos congénitos podría revelar nuevas estrategias no solo para bloquear el desarrollo de la enfermedad, que actualmente es muy desafiante, sino también para aliviar los problemas que persisten después de la cirugía para mejorar la calidad y la duración de la enfermedad». defecto cardíaco», dice González Terán.

Los investigadores creen que el poder de su nuevo método radica en su promesa de dilucidar cómo las combinaciones de variantes, en lugar de las variantes individuales por sí mismas, actúan juntas para causar una enfermedad cardíaca congénita.

“Rara vez esta enfermedad es causada por un solo gen; Por ejemplo, un paciente con la variante GLYR1 podría haber heredado variantes adicionales de sus padres, además de la variante GLYR1, que por sí solas no eran suficientes para causar la enfermedad”, dice Pollard, quien también es profesor en UCSF y Chan Zuckerberg. Biohub -Investigador. «Nuestro nuevo enfoque podría ayudar a identificar combinaciones específicas de variantes que causan defectos cardíacos».

Esta técnica también podría adaptarse para identificar combinaciones de variantes que pueden ser la base de otras enfermedades complejas. Por ejemplo, el equipo de Pollard ya está explorando aplicaciones en trastornos del neurodesarrollo, incluidos el autismo y la epilepsia.

«A medida que se generan más y más datos de secuenciación de pacientes con enfermedades complejas cada año, nuestro enfoque ayudará a priorizar todas las variantes detectadas», dice Srivastava.

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Sobre el estudio

El artículo Transcription Factor Protein Interactomes Reveal Genetic Determinants in Heart Disease se publicó en la revista célula el 18 de febrero de 2022.

Otros autores incluyen a Franco Felix, Reuben Thomas, Desmond Richmond-Buccola, Ruth Hüttenhain, Krishna Choudhary, Mauro W.Costa, Yu Huang, Arun Padmanabhan, Michael Alexanian, Clara Youngna Lee, Bonnie EJ Maven, Kaitlen Samse-Knapp, Michael McGregor, Casey A. Gifford, Bruce R. Conklin y Benoit G. Bruneau de Gladstone; Elisabetta Moroni de SCITEC-CNR en Italia; Sarah U. Morton del Hospital Infantil de Boston; JG Seidman y Christine E. Seidman de la Facultad de Medicina de Harvard; Bruce D. Gelb de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai; Giorgio Colombo de la Universidad de Pavía, Italia; y Brian L. Black de UCSF.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (Subvenciones P01 HL098707, P01 HL146366, R01 HL057181, R01HL127240, UM1 HL098179, 1U01MH115747), la American Heart Association y Gladstone. Los investigadores también recibieron el apoyo de un Premio de Investigación de Defectos Cardíacos Congénitos de la AHA/CHF, la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza, el Fondo San Simeon, la Fundación Roddenberry, la Fundación LK Whittier, el Fondo para Familias más Jóvenes, el Programa de Investigación de Enfermedades Relacionadas con el Tabaco, el AP Giannini Foundation, Michael Antonov Charitable Foundation, Sarnoff Cardiovascular Research Foundation y la Oficina de Desarrollo Docente del Boston Children’s Hospital.

Acerca del Instituto Gladstone

Para garantizar que nuestro trabajo brinde el mayor beneficio, los Institutos Gladstone se enfocan en enfermedades con profundas implicaciones médicas, económicas y sociales: enfermedades sin resolver. Gladstone es una organización de investigación de ciencias de la vida independiente y sin fines de lucro que utiliza ciencia y tecnología visionarias para superar las enfermedades. Tiene una afiliación académica con la Universidad de California, San Francisco.


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