El año 2022 ha traído fortunas mixtas a las empresas que buscan frenar la enfermedad de Alzheimer. Ulrich Dauer, director ejecutivo de la empresa alemana de biotecnología Vivoryon, explica las ideas de estos eventos.

La búsqueda de un tratamiento para retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer ha soportado décadas de frustración. La estrategia de tratamiento más común, la eliminación de depósitos dañinos o «placas» de la proteína beta amiloide (Abeta) del cerebro, ha llevado a muchos fracasos clínicos.

Incluso cuando el anticuerpo de eliminación de Abeta de Biogen, Aduhelm, fue aprobado controvertidamente por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 2021, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) de los EE. UU. limitaron el reembolso de Aduhelm a los pacientes con enfermedad de Alzheimer inscritos en ensayos clínicos. Esto limitó significativamente la rentabilidad de la droga.

“Aduhelm fue admitido a través de una madre sustituta [endpoint] , ese es el potencial para eliminar la placa”, señaló Ulrich Dauer, director ejecutivo de la biotecnología alemana Vivoryon Therapeutics, que está desarrollando un fármaco de molécula pequeña para retrasar la enfermedad de Alzheimer. «Aún no se ha probado si esto realmente se refleja en los beneficios para los pacientes».

El campo se enfrenta a resultados clínicos mixtos.

Después de resultados clínicos decepcionantes en el campo de la enfermedad de Alzheimer, en 2022 se produjeron avances positivos cuando el fármaco de anticuerpos lecanemab desaceleró el deterioro clínico en pacientes con enfermedad de Alzheimer en un estudio de fase 3 en septiembre.

Los resultados de la Fase 3 publicados por Biogen y Eisai fueron estadísticamente significativos y se controlaron mediante un criterio de valoración clínico establecido denominado Clinical Dementia Rating Sum of Box Score (CDR-SB). El CDR-SB es una métrica compuesta de la cognición y la capacidad del paciente para vivir de forma independiente.

Dauer afirmó que este estudio es una señal importante de que centrarse en Abeta puede mejorar la progresión de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Además, cabe destacar que lecanemab se dirige a Abeta en una etapa más temprana de la patología de Abeta que otros fármacos, antes de que la proteína se agregue en placas.

«Tenemos curiosidad por ver qué harán las autoridades con él», dijo Dauer. «Solo puedo esperar que se apruebe y rompa el hielo, porque lo que realmente pensamos es que el campo del Alzheimer evolucionará de manera similar al campo del cáncer: diferentes enfoques y combinaciones. Pero primero necesitamos una frontera exitosa”.

Sin embargo, el mercado de los anticuerpos Abeta de Alzheimer se vio afectado por otro fracaso clínico en noviembre de 2022. Gantenerumab de Roche no logró frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en dos estudios de fase 3. Aunque los resultados fueron un revés importante para Roche, podrían afectar los esfuerzos futuros para combatir la compleja enfermedad.

«Es crucial que todos nosotros en este espacio aprendamos unos de otros, ya sea de éxitos como los datos de lecanemab o de desafíos y contratiempos como el reciente informe de lectura de gantenerumab», dijo Dauer. Agregó que gantenerumab actúa sobre la patología de Abeta en una etapa más tardía que lecanemab, lo que puede explicar parcialmente el resultado diferente.

El candidato de Vivoryon en la carrera

Vivoryon tiene su propio candidato principal para el Alzheimer llamado varoglutamstat. A diferencia de muchos anticuerpos en las últimas etapas de los ensayos clínicos para tratar la enfermedad de Alzheimer, el fármaco de molécula pequeña está diseñado para retrasar la enfermedad al actuar en múltiples vías biológicas, no solo en Abeta.

Varoglutamstat también bloquea la patología antes en el proceso que los principales candidatos a anticuerpos y se puede tomar por vía oral, una administración de fármacos más conveniente que la inyección o infusión de fármacos de anticuerpos.

«No observamos ninguna anomalía en la imagen relacionada con el amiloide (ARIA), un efecto secundario limitante de estos anticuerpos que limpian la placa y que provoca microhemorragias», añadió Dauer. «La aplicación de estos anticuerpos es realmente limitante».

Vivoryon está probando varoglutamstat en dos estudios clínicos de última etapa. Se está llevando a cabo un estudio de fase 2b en Europa y se espera la lectura completa de los datos a principios de 2024. Otro ensayo de fase 2a/b está reclutando pacientes en los EE. UU., con actualizaciones previstas para el próximo año. Si bien Vivoryon se centra en desarrollar el fármaco como monoterapia, Dauer afirmó que el fármaco también podría usarse junto con nuevos tratamientos con anticuerpos.

Enfermedad de Alzheimer
Imagen/Shutterstock

Lecciones aprendidas del desempeño clínico de los medicamentos contra el Alzheimer

Uno de los principales resultados de la controvertida aprobación de Aduhelm es un debate sobre los criterios de valoración más relevantes para su uso en ensayos clínicos. En el caso de Aduhelm, la FDA aceptó el potencial de eliminación de placa del fármaco como criterio de valoración sustituto de la utilidad clínica.

Sin embargo, la industria está reexaminando los criterios de valoración más apropiados para su uso en ensayos clínicos de la enfermedad de Alzheimer. Un punto final que Vivoryon está rastreando es el CDR-SB. Si bien Duration ve el punto final como una buena métrica compuesta, tiene sus desventajas.

«Para la suma de las cajas de CDR, se necesitan evaluadores», dijo, y agregó que la mayoría de los evaluadores son médicos en ensayos clínicos. “Cuanto más grande sea el estudio, más calificadores necesitará. Tienes que asegurarte de que realmente cumplan con los criterios”.

Otro debate clave que surge de los resultados clínicos mixtos en la enfermedad de Alzheimer es: ¿estamos interviniendo demasiado tarde en estos pacientes?

«Si observa la patología de la enfermedad de Alzheimer, comienza a aparecer años antes de que vea los primeros síntomas», anotó Dauer. «Ese es un desafío, porque ese es el principio básico del tratamiento de todas estas enfermedades: cuanto antes se intervenga, mayores serán las posibilidades de que sea efectivo».

Si bien intervenir en la patología años antes puede parecer un concepto simple, identificar a las personas que desarrollarán la enfermedad de Alzheimer en el futuro es un rompecabezas complejo. Actualmente, los pacientes son reconocidos cuando comienzan a mostrar síntomas.

«El principio de una intervención más temprana sigue siendo atractivo y aumentará a medida que avance el diagnóstico», dijo Dauer. «Por ahora, debemos centrarnos en los pacientes que están dispuestos a ver al médico y tratar de tratarlos».

el efecto positivo

Si bien los resultados clínicos en 2022 para la enfermedad de Alzheimer fueron mixtos, también beneficiaron a las empresas de la industria. En medio de mercados públicos agitados, compañías como Vivoryon han podido financiar su desarrollo clínico a medida que lecanemab alimentó el interés de los inversores.

«Si mira hacia atrás hace tres años, ningún inversionista estaba convencido de que fuera posible aprobar un medicamento para la enfermedad de Alzheimer», dijo Dauer. «Eso ciertamente ha cambiado con Aduhelm y lecanemab.» Además, el anticuerpo contra el donanemab de Eli Lilly podría atraer a más inversores ya que se encuentra en un ensayo de fase 3, y se esperan resultados en 2023.

Este aumento en el interés de los inversionistas coincide con la determinación de las grandes compañías farmacéuticas de estar en la carrera por un tratamiento efectivo para el Alzheimer. Cualquiera que sea la empresa que logre ese objetivo, podría abrir un mercado de tamaño similar al del tratamiento del cáncer, pero con muchos menos tratamientos aprobados.

obstáculos y emoción

Sigue habiendo desafíos para que empresas como Vivoryon desarrollen tratamientos para el Alzheimer. Por ejemplo, grandes cohortes de pacientes deben comprometerse con ensayos clínicos de hasta 96 semanas, lo que puede ser difícil.

«Es una enfermedad implacable con una progresión implacable, pero la progresión es relativamente lenta y se necesitan largos períodos de tratamiento», dijo Dauer.

Además, las enfermedades infecciosas como la COVID-19 pueden amenazar a los pacientes que suelen ser más susceptibles a estas infecciones que la población general.

Sin embargo, a pesar de los desafíos y los resultados mixtos, Dauer ve mucho progreso en el horizonte para el campo del Alzheimer. Esto es especialmente cierto para enfoques alternativos a Abeta, como B. combatir la inflamación en el cerebro y las formas dañinas de la proteína tau.

«El Alzheimer es una enfermedad compleja», dijo Dauer. “No es solo una patología específica lo que promete una estrategia exitosa. Hay que entender la enfermedad como un todo”.

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