Cuando se trata de desarrollar tratamientos para enfermedades infecciosas, los virus son difíciles. Evolucionan rápidamente, varían ampliamente y dependen de su huésped para sobrevivir, lo que hace que el desarrollo de un tratamiento general efectivo, el equivalente bacteriano de los antibióticos de amplio espectro, sea un desafío, por decir lo menos.

La magnitud de la pandemia de COVID-19 ha expuesto nuestra escasez de terapias disponibles y, si bien las vacunas han ayudado a contener la pandemia en algunos lugares, la desigualdad global de vacunas y la rápida evolución del virus SARS-CoV-2 hacia otros más transmisibles están prolongando Variant efectos

Los investigadores de la Universidad Northwestern dirigidos por Neha Kamat y Joshua Leonard han estado trabajando en partículas señuelo que imitan células para evitar que patógenos como el SARS-CoV-2 ataquen células sanas e inhiban la infección.

“Para ingresar a una célula y multiplicarse, un virus debe emplear un mecanismo especial de bloqueo y llave, en el que las moléculas en la superficie del virus actúan como llaves, uniéndose a moléculas de bloqueo compatibles y coincidentes en la superficie de la célula, permitiendo la entrada del virus”, explicó Leonard, profesor asociado de ingeniería química y biológica, en un correo electrónico. En este caso, la clave del SARS-CoV-2 es su proteína de punta, y las cerraduras son los receptores ACE2 en la superficie de las células vulnerables.

Por lo tanto, los científicos construyeron partículas diminutas a partir de células humanas, a las que llaman nanopartículas biológicas, y las diseñaron para mostrar receptores ACE2 en su superficie. Tienen aproximadamente el mismo tamaño que el virus, unas 10 millones de veces más pequeñas que una célula humana, y proporcionan un objetivo alternativo para el virus, dejando en paz a las células sanas.

“Cuando el SARS-CoV-2 se une a tales partículas señuelo, evita que este virus pueda infectar las células posteriormente”, dijo Leonard. «La unión potencial a una partícula de cebo hace que el virus inicie en falso su ciclo de infección normal, dejándolo inerte».

Partículas de cebo para el tratamiento de enfermedades infecciosas

Como estrategia para revertir el enfoque estándar para combatir un virus, se han visto éxitos tempranos en el tratamiento de otras enfermedades infecciosas como el VIH. En un estudio de 2018, las membranas plasmáticas de CD4+ Las células T que contenían antígenos críticos para la unión del VIH se recubrieron con nanopartículas a base de polímeros, que luego se usaron para neutralizar el VIH al alejar el virus de las células huésped previstas. Esta investigación aún está en curso, pero muestra la posibilidad de este nuevo enfoque.

«Todas las células de nuestro cuerpo excretan constantemente nanopartículas biológicas, y nuestro cuerpo reabsorbe y recicla constantemente estos materiales», explicó Leonard. «La idea general de construir partículas señuelo se ha explorado para varios virus, incluido un excelente trabajo centrado en el SARS-CoV-2 dirigido por nuestros colegas de Northwestern».

La estrategia de señuelo también podría tener el beneficio adicional de prevenir la resistencia viral como resultado del vuelo evolutivo: la capacidad del virus para mutar y evadir una terapia en particular.

«Lo que queríamos saber es cómo diseñar y, en última instancia, fabricar tales partículas de una manera que prevenga específicamente la infección viral asociada con un virus que evoluciona rápidamente», agregó.

Señuelos celulares construidos para SARS-CoV-2

Las partículas de origen biológico, que se asemejan mucho a la composición de una membrana celular natural, son las mejores candidatas para el comportamiento de señuelo. Investigaciones anteriores en otras áreas han utilizado vesículas extracelulares, que son partículas unidas a lípidos secretadas por las células para transportar carga biológica como proteínas, lípidos, ARN o ADN. En comparación con las nanopartículas sintéticas, son compatibles con entornos biológicos y no provocan ninguna toxicidad conocida ni respuesta inmunitaria.

«En general, estas nanopartículas biológicas, el chasis sobre el que construimos nuestras partículas señuelo, ya se han utilizado en ensayos clínicos en humanos para diversas aplicaciones, y por esto sabemos que las partículas en sí mismas son seguras», dijo Kamat.

Una parte importante del estudio actual fue descubrir cómo expresar y presentar una gran cantidad de receptores ACE2 en cada nanopartícula para garantizar señuelos fuertes y efectivos contra diferentes cepas de virus.

Compararon los diseños de diferentes tipos de vesículas y también evaluaron sus métodos de fabricación sobre qué tan bien expresaban los receptores ACE2. Luego evaluaron su capacidad para inhibir la infección utilizando diferentes modelos de virus, cada uno de los cuales representaba cepas mutantes del SARS-CoV-2, incluidas algunas pruebas sobre cómo podría evolucionar el virus en el futuro.

«Para ponerlo en números, nuestras nanopartículas señuelo fueron hasta 50 veces más potentes para inhibir los virus mutantes naturales en comparación con los inhibidores tradicionales basados ​​en proteínas», dijo Leonard. «Cuando se probó contra un mutante viral diseñado para resistir tales tratamientos, las nanopartículas señuelo fueron hasta 1500 veces más efectivas para inhibir la infección».

«Seguimos probando nuestros señuelos con las nuevas variantes y siguieron funcionando», dijo Kamat en un comunicado.

Debido a que las nanopartículas señuelo plantean un desafío evolutivo para el SARS-CoV-2, las mutaciones que reducen la capacidad del virus para adherirse a los señuelos a través del escape evolutivo natural dan como resultado simultáneamente una capacidad reducida para adherirse y alimentarse de células naturales infectadas. A largo plazo, esto reduciría la aptitud del virus.

Otro beneficio potencial es que si evolucionaran más variantes infecciosas para tener una mayor afinidad de unión, como se observó con la variante delta, serían igual o más susceptibles al cebo. Para eludir este enfoque terapéutico, el virus tendría que idear una forma completamente nueva de ingresar a las células.

Aplicacion clinica

«Para el tratamiento de pacientes con COVID, imaginamos que las terapias de señuelo son más útiles para tratar a pacientes con enfermedades graves en un entorno clínico», dijo Leonard. “Para la pandemia actual, esto es probablemente más importante para los pacientes inmunocomprometidos o para el tratamiento de cepas del virus que, por cualquier motivo, pueden desarrollar resistencia a los medicamentos existentes o al propio sistema inmunitario del paciente. De esta manera, estos señuelos podrían administrarse por vía intravenosa en el torrente sanguíneo, de forma similar a las terapias con anticuerpos”.

El equipo especula que entre uno y diez mil millones de nanopartículas podrían ser efectivas, y los inhibidores más fuertes necesitan menos. “Una dosis típica de GSK para comparar [COVID-19 antiviral drug] es una infusión de unos 1018 Moléculas de la droga, esa es una infusión única que dura un tiempo», explicó Leonard. «Esos números suenan grandes, pero estas nanovesículas tienen aproximadamente el mismo tamaño que el virus, por lo que realmente no estamos hablando de mucho material».

La infraestructura para fabricarlos industrialmente ya existe, ya que varias compañías farmacéuticas fabrican nanopartículas biológicas similares para otras aplicaciones. Antes de que puedan considerar estos pasos, todavía hay algunos obstáculos que superar; a saber, la evaluación de la seguridad y la capacidad para inhibir la infección en pacientes humanos.

«Necesitamos averiguar qué sucede con estos señuelos y virus cuando interactúan en el cuerpo humano», dijo Leonard. «Aunque se desconoce, especulamos que una vez que los señuelos se unen e inactivan los virus, estos materiales se eliminan del cuerpo y/o se reciclan. Nuestros cuerpos tienen mecanismos naturales para descomponerlas y eliminar dichas nanovesículas biológicas, por lo que puede administrarlas varias veces o durante largos períodos de tiempo sin preocuparse por la acumulación o la toxicidad.

«En general, comprender cómo funciona esto en humanos sería un objetivo importante para futuros estudios», concluyó.

Referencia: Taylor F. Gunnels, et al., Explicar los principios de diseño para desarrollar vesículas derivadas de células para inhibir la infección por SARS-CoV-2, Pequeño (2022). DOI: 10.1002/pequeño.202200125

Imagen destacada: micrografías electrónicas de transmisión de subpoblaciones de vehículos eléctricos representativas

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