El sistema inmunitario es capaz de responder no solo a los invasores externos (piense en virus, bacterias y parásitos), sino también a las amenazas internas, a saber, el cáncer. Sin embargo, los tumores malignos a menudo superan las defensas del sistema inmunitario y eluden la detección.

En un nuevo estudio, investigadores dirigidos por Serge Y. Fuchs de la Facultad de Medicina Veterinaria han descubierto un mecanismo detallado por el cual los tumores pueden evadir tanto al sistema inmunitario como a las terapias contra el cáncer que aprovechan su poder, como B. Células CAR-T modificadas genéticamente.

Su investigación, publicada en la revista Metabolismo celularreveló cómo los factores derivados del tumor estimulan la trogocitosis, un proceso derivado de la palabra griega trogo, que significa «roer» o «masticar». Cuando las células T interactúan con las células cancerosas, a veces pueden «mordisquear» una parte de la membrana de la célula cancerosa. Si este segmento de la membrana contiene un antígeno, una molécula específica del cáncer, las células T pueden comenzar a expresar ese antígeno en su propia superficie celular, haciéndola parecer una célula cancerosa para otras células T.

La trogocitosis puede afectar las propias células T de un paciente y aquellas que se han modificado para convertirse en células CAR T, un enfoque en el que las células T de un paciente se modifican genéticamente para atacar específicamente las células cancerosas, se cultivan en un laboratorio y luego se devuelven al paciente.

«La trogocitosis puede provocar tres cosas diferentes, y las tres son malas para una persona con un tumor», dice Fuchs, autor principal del artículo. «En primer lugar, la célula tumoral no ha sido eliminada y ha perdido un antígeno, lo que puede significar que incluso si aparece otra célula T mejor equipada, no la reconoce, dando a las células cancerosas una ventana para crecer sin obstáculos. El segundo problema, por razones que aún no entendemos, es que una vez que una célula T ha absorbido un trozo de la membrana de la célula tumoral, se vuelve mucho menos activa, y el tercer problema es muy irónico, porque ahora una célula T muestra un antígeno tumoral, esta ‘oveja con piel de lobo’, puede ser víctima de un ‘fratricidio’ al ser asesinado por otra célula T». En general, el resultado es una disminución en el número y la actividad de las células T asesinas y un aumento de las oportunidades para que las células cancerosas eludan la detección y crezcan.

“Lo que vemos es que solo una pequeña cantidad de células sufren trogocitosis y luego desaparecen rápidamente porque mueren. Así que estamos investigando un acto de desaparición. Es difícil de hacer, muy costoso y lleva mucho tiempo, pero parece muy importante», dice Fuchs.

Con un interés de larga data en cómo los receptores en la superficie de las células inmunitarias dirigen la inmunidad contra el cáncer, Fuchs y sus colegas han realizado una variedad de descubrimientos que muestran cómo los tumores pueden manipular las células T para escapar, ser atacados y morir.

Un área particular de interés es lo que se conoce como factores derivados de tumores, o la mezcla de proteínas, lípidos y otros materiales que las células cancerosas secretan en el cuerpo. En el estudio actual, los investigadores de Penn encontraron que recolectar estas secreciones y exponer la solución resultante a las células T obstaculizaba la capacidad de las células para llevar a cabo su tarea de lucha contra el cáncer.

«Fue solo cuando estuvieron expuestos a este medio relacionado con el tumor que mataron menos células cancerosas, trogocitaron más y fueron asesinados con más frecuencia», dice Fuchs.

Anteriormente se pensaba que la trogocitosis tenía algo que ver con la capacidad del cáncer para impedir la inmunidad contra el cáncer, pero el equipo de Penn ha aclarado el mecanismo y ha demostrado que las células T expuestas a factores derivados del tumor hacen un trabajo notable. Se sabe que este gen está implicado en la alteración de las membranas lipídicas de la célula y puede impedir la fusión de dos membranas celulares, proceso esencial para la aparición de la trogocitosis. Cuando volvieron a agregar un metabolito producido por CH25H, pudieron bloquear la trogocitosis.

«Fue una experiencia increíble», dice Fuchs.

La caracterización adicional de la vía de señalización ayudó al equipo a identificar a otro jugador, el gen ATF3, que antagoniza la actividad de CH25H. La eliminación de AFT3 evitó que se produjera la trogocitosis y restableció la capacidad de las células T para eliminar las células tumorales.

Los nuevos hallazgos no solo sugieren nuevos objetivos para las terapias contra el cáncer, sino que también podrían tener implicaciones directas para la terapia CAR-T. Debido a que la trogocitosis podría afectar la eficacia de las células T alteradas secretadas en CAR T, los investigadores plantearon la hipótesis de que bloquearlas podría mejorar el rendimiento de CAR T. «Pensamos, ¿por qué no utilizar el llamado enfoque de ‘CAR blindado’ y co-expresar CH25H en el CAR T», dice Fuchs. «Esto demostró ser más eficiente que las antiguas células CAR-T».

De hecho, la administración de células CAR-T decoradas con CH25H mejoró la supervivencia de los ratones con cáncer en comparación con las células CAR-T sin protección.

Aunque solo un pequeño porcentaje de las células T están involucradas en la trogocitosis, Fuchs dice que este puede ser un proceso subestimado cuando se trata de la inmunidad al cáncer y otros procesos, como los involucrados en la autoinmunidad. Con el trabajo futuro, él y sus colegas tienen la intención de explorar el papel de ATF3 y CH25H y otras moléculas en la trogocitosis. Y espera que otros investigadores retomen estas líneas de trabajo y acerquen los resultados a la aplicación clínica.

«Me imagino que pronto se usará en la terapia CART», dice Fuchs. «Está listo para jugar».

Serge Fuchs es profesor de Oncología Elizabeth y William Whitney Clark en la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania.

Los coautores de Fuchs en el trabajo fueron Zhen Lu de Penn Vet, Noreen McBrearty, Jinyun Chen, Vivek S. Tomar, Hongru Zhang, Gianluca De Rosa y Daniel P. Beiting; Aiwen Tan, Aalim M. Weljie, Zhen Miao, Subin S. George y Constantinos Koumensis de la Escuela de Medicina Perelman; Allison Berger y Gurpanna Saggu del Centro de Desarrollo Takeda; y J. Alan Diehl de la Universidad Case Western Reserve.

El estudio fue financiado en parte por los Institutos Nacionales de Salud (Subvenciones CA247803, CA240814, CA165997 y CA115299).

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