La distrofia muscular congénita de Fukuyama (FCMD) es la segunda forma más común de distrofia muscular infantil en Japón. La enfermedad se manifiesta en forma de un trastorno neuromuscular severo.

Una forma de FCMD es causada por una anomalía genética en el gen fukutin (FKTN). La anomalía genética bloquea la glicosilación química de una proteína biológicamente importante. Usando la interferencia de ARN, los investigadores japoneses restauraron la función biológica normal de FKTN en células derivadas de pacientes, ofreciendo esperanza para una terapia.

La distrofia muscular es una enfermedad debilitante que conduce a una debilidad progresiva y pérdida de los músculos. La distrofia muscular congénita de Fukuyama (FCMD), la segunda forma más común de distrofia muscular infantil en Japón, es un trastorno neuromuscular grave caracterizado por debilidad muscular generalizada, disminución del tono muscular, anomalías oculares, malformaciones cerebrales, miocardiopatía, epilepsia y convulsiones asociadas con trastornos mentales. discapacidad

superando el defecto

Investigadores en Japón dirigidos por Mariko Taniguchi-Ikeda, profesora asociada en el Departamento de Genética Clínica del Hospital Universitario de Salud de Fujita, lograron recientemente superar este defecto en el gen FKTN y restaurar su función biológica normal.

Usando la técnica experimental llamada salto de exón por oligonucleótidos antisentido, el equipo corrigió una falla en el gen FKTN que bloquea la glicosilación química de una proteína biológicamente importante. Para ello, el equipo diseñó oligonucleótidos antisentido específicos: pequeños fragmentos de ADN o ARN que pueden unirse a moléculas de ARN específicas. Luego, los investigadores realizaron experimentos en células derivadas de pacientes utilizando estos oligonucleótidos antisentido para validar su hipótesis.

Taniguchi-Ikeda dijo: «He visto pacientes con FCMD durante más de 20 años. El objetivo de nuestra investigación era encontrar una cura para esta enfermedad persistente. FCMD es la segunda forma más común de distrofia muscular infantil en la población japonesa. Nuestros estudios previos muestran que los pacientes con inserción de retrotransposición pueden tratarse mediante la introducción de oligonucleótidos antisentido. Actualmente se están realizando estudios clínicos. Sin embargo, no hay métodos terapéuticos disponibles para pacientes que portan una variante heterocigota intrónica profunda. Nuestros resultados sugieren que la omisión de exón por los oligonucleótidos antisentido tiene un enorme potencial como tratamiento para pacientes con la variante intrónica profunda”.

estabilidad estructural

La premisa básica de la investigación se basa en un mecanismo fisiológico que involucra a FKTN. El gen FKTN es responsable de la producción de «ribitol fosfato transferasa», una enzima que transfiere químicamente un grupo glucosilo a alfa-distroglucano (α-DG). α-DG es una proteína clave en el citoesqueleto, una gran red de filamentos y túbulos de proteínas que dan forma y coherencia a las células vivas.

La anomalía genética en el gen FKTN impide que exprese una forma completamente funcional de ribitol fosfato transferasa. Esta funcionalidad reducida, a su vez, bloquea un proceso crítico en el circuito de retransmisión biológica: la glicosilación de α-DG. Por cierto, la glicosilación, o la unión de moléculas de azúcar a fracciones no azucaradas, como lípidos y proteínas, como α-DG en este caso, es importante para garantizar la estabilidad estructural y la funcionalidad de estas fracciones.

Los resultados, publicados en la revista Human Molecular Genetics, tuvieron en cuenta el hecho de que los oligonucleótidos antisentido especialmente diseñados, cuando se introdujeron en células derivadas de pacientes a través de ARNi, pudieron omitir la región afectada del gen, efectos inmediatos. Restauración de la normalidad. producción de la proteína FKTN y posterior glicosilación de α-DG.

Importancia Suprema

Las terapias radicales para ciertos tipos de enfermedades neuromusculares han avanzado en los últimos años. Aunque hasta hace poco no se disponía de terapias eficaces, varios enfoques terapéuticos han entrado en fase clínica en los últimos años. Más específicamente, la modulación de empalme de ARN farmacológico destinada a modificar el procesamiento y la función del ARN ha hecho avances.

El coautor Hiroki Kurahashi, profesor de la Universidad de Salud de Fujita, agregó: «Los pacientes con FCMD que portan el gen FKTN anormal producen α-DG no glicosilado, lo que los hace postrados en cama desde la adolescencia. También necesitan asistencia respiratoria, una sonda de alimentación y el cuidado de sus familias durante toda su vida. Nuestros primeros experimentos son, por lo tanto, de suma importancia”.

Animado por sus resultados in vitro, el equipo de investigación ahora propone un trabajo traslacional al establecer ensayos clínicos a gran escala en pacientes con FCMD. La autora principal Sarantuya Enkhjargal, Ph.D. Estudiante del Hospital Universitario Fujita Health, dijo: “La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ha aprobado ocho oligonucleótidos antisentido para el tratamiento de múltiples enfermedades. Nuestros resultados son prometedores a nivel in vitro. Sin embargo, se necesitan más estudios sobre la eficacia y seguridad in vivo en modelos animales antes de que este enfoque finalmente se utilice en ensayos clínicos”.

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