La primera terapia de ARN de interferencia (ARNi) se aprobó en 2018 después de 20 años de desarrollo. ¿Qué podemos esperar en el futuro en el espacio RNAi?

Después de dos décadas de esfuerzo científico, varios fracasos devastadores de ensayos clínicos y miles de millones de dólares gastados en investigación y desarrollo, las terapias de ARNi finalmente están logrando avances en el mercado. Durante cuatro años, los pacientes de Europa y EE. UU. han recibido tratamientos que salvan vidas basados ​​en la tecnología RNAi.

Ha sido un largo camino para llegar a este punto, y ha habido momentos en los que parecía que las terapias de ARNi iban a parar al vertedero de ideas que fracasaron.

Como cualquier estudiante de biología aprende desde el principio, el ADN produce ARN y el ARN produce proteínas. Esta regla (simplificada), acuñada por Francis Crick, uno de los descubridores de la doble hélice del ADN, se conoce como el «dogma central» de la biología molecular.

Alteraciones en este proceso, tales como B. un gen mutado que produce una proteína defectuosa puede causar una enfermedad. El método de tratamiento tradicional ha sido apuntar a la proteína defectuosa y, más recientemente, al gen mismo.terapia de genes. Parece obvio que un tercer enfoque sería atacar y degradar el ARN, el intermediario del proceso, pero resultó más fácil decirlo que hacerlo.

A fines de la década de 1990, los primeros trabajos de los investigadores estadounidenses Andrew Fire y Craig Mello demostraron que algunas moléculas de ARN podían unirse a una secuencia de ARN específica y evitar que se usara como molde para la producción de una proteína. Su investigación abrió la puerta a la posibilidad real de que este mecanismo recién descubierto de RNAi pudiera formar la base de nuevas terapias. Su trabajo les valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2006. Sin embargo, el trabajo duro apenas comenzaba.

Abordar los desafíos de traducción

El desarrollo inicial de los tratamientos con ARNi estuvo plagado de dificultades. Estos incluyeron problemas con efectos secundarios graves y muertes de pacientes durante una serie de ensayos clínicos. En particular, el estudio de fase 3 de Revusiran de Alnylam Pharmaceuticals, uno de los primeros candidatos para el tratamiento del raro trastorno neurológico amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina (hATTR), fue uno de los estudios más problemáticos y tuvo que suspenderse cuando 18 pacientes murieron.

Estos desafíos dieron lugar a varios gigantes farmacéuticos, incluidosRochePfizer, Abbott y Merck para retirarse por completo de la investigación y el desarrollo de ARNi, incluso después de gastar miles de millones de dólares en la búsqueda de medicamentos de ARNi de gran éxito de primera generación.

Sin embargo, Alnylam y algunas otras empresas permanecieron. En agosto de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la primera terapia de ARNi, Onpattro (patisiran) de Alnylam, para pacientes con hATTR. La Comisión Europea siguió poco después y concedióAprobación del mercado europeo para Onpattro más tarde ese mismo mes.

Las personas con esta rara afección producen una versión defectuosa de una proteína llamada transtiretrina, que se acumula en el sistema nervioso y lo daña. Onpattro bloquea la producción de transtiretina, lo que podría detener o revertir la progresión de la enfermedad. Antes de la aprobación, la única opción de tratamiento para algunos pacientes era un trasplante de hígado.

«Mientras que otras compañías comenzaron a retirarse gradualmente, nosotros continuamos creyendo en los beneficios que cambian la vida de RNAi y que la persistencia ha valido la pena,dijo Barry Greene, quien fue presidente de Alnylam hasta 2020.

«La aprobación de la primera terapia de ARNi fue un hito científico importante, no solo para Alnylam sino para todo el campo. RNAi representa una forma completamente nueva de tratar la enfermedad. Tiene el potencial de brindar esperanza a decenas de miles de pacientes en todo el mundo que viven con enfermedades genéticas y raras que alguna vez se pensó que eran incurables».

Onpattro - ARNi - Alnylam Pharmaceuticals
Foto/Alnylam productos farmacéuticos

Nuevas terapias de ARNi en desarrollo

Animadas por la aprobación de Onpattro, varias compañías están trabajando arduamente para llevar sus terapias de ARNi patentadas a través de la tubería de desarrollo a los pacientes en un futuro cercano. Una de ellas es la biotecnológica Silence Therapeutics, con sede en Londres.

“Históricamente, los medicamentos de ARNi tuvieron una infancia brillante en términos de creación de empresas emocionantes y bien financiadas, pero como suele ser el caso, hubo una adolescencia difícil. Ahora, con las aprobaciones recientes y con compañías como la nuestra madurando, el futuro después de la adolescencia se ve muy brillante”, dijo David Solomon, ex director ejecutivo de Silence Therapeutics.

«Con la reciente aprobación de Onpattro, al igual que el auge de los fármacos de anticuerpos a mediados de los años 90, hemos visto que los fármacos de ARNi llegaron para quedarse. También hemos visto un tremendo interés desde la aprobación de Onpattro, no solo de los inversionistas sino también de las compañías farmacéuticas que buscan entrar en acuerdos de co-desarrollo y co-licencia..

Los principales candidatos de ARNi de Silence Therapeutics en desarrollo incluyen una terapia para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con niveles altos de lipoproteína (a) y otra para trastornos hematológicos raros como la beta-talasemia y el síndrome mielodisplásico. El primero silencia el gen LPA, lo que reduce los niveles de lipoproteína (a) y reduce el riesgo de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular. Este último se dirige a una proteína llamada hepcidina, que es un regulador clave del balance de hierro en el cuerpo.

Otro jugador importante es Sylentis de Madrid. La compañía está desarrollando terapias de ARNi, administradas en forma de gotas para los ojos, para combatir las enfermedades oculares que afectan colectivamente a cientos de millones de personas en todo el mundo. Sylentis actualmente está avanzando en un tratamiento de ojo seco en fase 3 y un tratamiento para la degeneración macular en ensayos de fase 1.

“Hasta ahora, el objetivo del tratamiento del ojo seco ha sido aliviar sus síntomas. Las lágrimas artificiales se utilizan para lubricar el ojo y deben aplicarse varias veces al día”, explica Ana Isabel Jiménez, COO y directora de I+D de Sylentis.

“Por esta razón, Sylentis está investigando intensamente formas de mejorar el tratamiento y hacerlo mucho más eficaz, utilizando el mecanismo de ARNi que permite controlar y reducir los niveles de proteínas anormales que naturalmente provocan la mejora de la humedad ocular y, por lo tanto, aliviar el dolor. y malestar del ojo seco.

Otras compañías que desarrollan terapias de ARNi para nuevas indicaciones incluyen la compañía surcoreana OliX Pharmaceuticals, que está trabajando en medicamentos para la calvicie de patrón masculino, las cicatrices hipertróficas y queloides, y su compatriota Lemonex Inc., que también está trabajando en terapias para reducir las cicatrices hipertróficas y queloides. .

Un mercado en expansión

Actualmente hay cinco terapias de ARNi aprobadas por la FDA, con otras en ensayos de fase 3 de Sanofi, Sylentis y las empresas estadounidenses Arrowhead Pharmaceuticals y Dicerna Pharmaceuticals.

La atmósfera de optimismo sobre el ARNi posterior a Onpattro ha provocado una nueva ola mundial de acuerdos de inversión y licencias por un total de miles de millones de dólares, con Alexion, Eli Lilly y Janssen anunciando acuerdos con empresas que desarrollan terapias de ARNi. Por ejemplo, Silence Therapeutics tiene acuerdos de investigación y colaboración con AstraZeneca, Takeda y la empresa china Hansoh Pharma.

En noviembre de 2021, el gigante farmacéutico GSK firmó un acuerdo de licencia con Arrowhead Pharmaceuticals por un valor potencial de más de mil millones de dólares para desarrollar una terapia de ARNi para la enfermedad hepática agresiva. esteatohepatitis no alcohólica actualmente en estudios de fase 1/2. un mes después, Novo Nordisk adquirió Dicerna Pharmaceuticals, cuyo principal candidato es un tratamiento para la hiperoxaluria primaria, una rara enfermedad genética del hígado.

Con un poco de suerte, la «juventud difícil» de RNAi puede realmente haber terminado. Aunque todavía quedan algunos problemas por superar, como Con, por ejemplo, el alto precio de los medicamentos de ARNi de primera ola que dificultan la asequibilidad, la tecnología parece estar finalmente realizando su potencial como una nueva clase de medicamentos verdaderamente revolucionaria y disruptiva.


Este artículo se publicó originalmente en diciembre de 2018 y desde entonces se actualizó para reflejar los avances recientes en el campo del ARNi.

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