HOUSTON – Los estudios clínicos en etapa inicial realizados por investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas muestran resultados prometedores para pacientes con cáncer de RET-fusión-positivo, glioma de alto grado (HGG) y glioma de bajo grado (LGG) y cáncer de ovario .

Los hallazgos, presentados hoy en la reunión anual 2021 de la American Virtual Cancer Research Association (AACR), muestran los esfuerzos continuos de los investigadores para avanzar en los ensayos clínicos y ampliar las posibles indicaciones de medicamentos aprobados para desarrollar una plataforma para tratamientos más efectivos y mejorar los resultados de los pacientes.

Selpercatinib aprobado por la FDA muestra beneficios clínicos para los cánceres positivos para la fusión con RET más allá de los cánceres de pulmón y tiroides (Resumen CT011).

Los resultados de los estudios clínicos con selpercatinib, inhibidor de la quinasa RET, muestran que la terapia dirigida previene o inhibe eficazmente el crecimiento de tumores en los cánceres positivos para la fusión con RET distintos de los cánceres de pulmón y tiroides. Los resultados, de una cohorte de pacientes incluidos en el estudio de fase 1/2 LIBRETTO-001, fueron presentados por el Dr. Vivek Subbiah, profesor asociado de terapias contra el cáncer en investigación.

Selpercatinib fue el primer tratamiento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el cáncer de pulmón y tiroides con fusión de RET positivo y el cáncer de tiroides medular (MTC) con mutación de RET en mayo de 2020, y se ha postulado que selpercatinib se usa para tratar otras enfermedades avanzadas. tumores sólidos en los que se producen cambios de RET.

«Selpercatinib se muestra prometedor en una variedad de tumores sólidos avanzados no pulmonares y no tiroideos con fusión RET positivos, incluidos los cánceres gastrointestinales refractarios», dijo Subbiah. «Si bien las fusiones RET son raras, sin duda les ha brindado tiempo y beneficio clínico a estos pacientes».

En el estudio participaron 32 pacientes con cáncer de tiroides o de pulmón no pulmonar o no tiroideo positivo por fusión RET y que representaron 12 tipos de tumores únicos, incluidos el carcinoma de páncreas, colon, mama, saliva, sarcoma y pulmón. 29 de los pacientes habían sido tratados previamente con terapia sistémica.

La tasa de respuesta objetiva en esta población de pacientes tratados previamente fue del 47%, incluidas las respuestas completas observadas en dos pacientes. Las reacciones se han observado en nueve cánceres únicos y en una variedad de socios de fusión. En el 73% de los pacientes, la respuesta aún no fue completa y la duración media de la respuesta no se alcanzó con un período de seguimiento de 13 meses. El perfil de seguridad de esta cohorte concuerda con el perfil conocido de selpercatinib en toda la población de LIBRETTO-001.

El estudio LIBRETTO-001, que abarca 16 países y 89 sitios, continúa incluyendo pacientes con cáncer no pulmonar alterado por RET.

«Estos son datos definitivamente significativos para la oncología de precisión desde un punto de vista clínico y traslacional», dijo Subbiah. «Estos análisis reafirman la importancia de un perfil genómico amplio para identificar impulsores oncogénicos accionables, incluidas las fusiones RET».

Esta investigación fue apoyada por Eli Lilly and Company. En el resumen se puede encontrar una lista completa de los autores contribuyentes y sus detalles.

La combinación de dabrafenib y trametinib para el tratamiento del glioma de alto grado (HGG) y de bajo grado (LGG) mutado BRAF V600E muestra una actividad antitumoral significativa (Resumen CT025).

En un estudio de fase 2, abierto y no aleatorizado, los investigadores del MD Anderson demostraron que la combinación del inhibidor de BRAF dabrafenib y el inhibidor de MEK trametinib tenía una eficacia prometedora en pacientes con HGG y LGG con mutación BRAF V600 positiva.

Las mutaciones BRAF ocurren en aproximadamente el 3% de los glioblastomas y el 15% de los gliomas de bajo grado.

La FDA aprobó una terapia combinada del inhibidor de BRAF dabrafenib y el inhibidor de MEK trametinib que bloquea las proteínas que promueven el crecimiento de células cancerosas para tratar a pacientes con melanoma BRAF V600 positivo, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de tiroides anaplásico.

«El glioblastoma es un tumor muy difícil de tratar y ha mostrado resistencia a las terapias en el pasado. Esta es la primera vez que la terapia dirigida ha mostrado una actividad significativa en estos tumores desafiantes», dijo Subbiah, quien presentó los resultados.

El grupo de HGG del estudio incluyó a 45 pacientes tratados previamente con radioterapia, cirugía o quimioterapia. La mayoría de los pacientes tenía glioblastoma, mientras que el resto tenía xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico y astrocitoma anaplásico.

Después de la terapia de combinación, los pacientes mostraron una tasa de respuesta objetiva del 33%. Los tumores continuaron respondiendo al tratamiento sin que el cáncer creciera ni se diseminara durante 36,9 meses.

Si bien 13 pacientes se inscribieron en la cohorte LGG, ocho pacientes, previamente tratados con cirugía, radioterapia y quimioterapia, fueron evaluados en el estudio y lograron una tasa de respuesta objetiva del 69%. No se logró la mediana de duración de la respuesta, la mediana de supervivencia libre de progresión y la mediana de supervivencia general.

De ambas cohortes, 54 pacientes (93%) tuvieron un evento adverso común, incluyendo fatiga, dolor de cabeza, náuseas y fiebre, y 31 pacientes (53%) tuvieron un evento adverso de Grado 3 o mayor, como fatiga, disminución del recuento de neutrófilos, dolor de cabeza y neutropenia. No se detectaron nuevas señales de seguridad.

En última instancia, los resultados de este estudio de cestas muestran que dabrafenib en combinación con trametinib logró tasas de respuesta significativas en pacientes con gliomas recurrentes con mutaciones BRAF V600E, independientemente del subtipo de glioma.

«Las estrategias de detección molecular que incluyen mutaciones de BRAF V600E son fundamentales para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de estas terapias», dijo Subbiah. «Recomendamos que las pruebas se utilicen en la práctica clínica para pacientes con glioma».

Esta investigación fue apoyada por Novartis. En el resumen se puede encontrar una lista completa de los autores contribuyentes y sus detalles.

Investigadores de Therapeutics Discovery identifican biomarcadores clave para inhibidores metabólicos (Resumen 87)

Investigadores de la división Therapeutics Discovery del MD Anderson informaron anteriormente sobre el descubrimiento y desarrollo de IACS-6274, un nuevo inhibidor de molécula pequeña que se dirige a la enzima metabólica glutaminasa (GLS1). Utilizando la biología traslacional dirigida por el paciente, los investigadores ahora han identificado y validado la asparagina sintetasa (ASNS) como un biomarcador candidato para predecir los que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia.

Los nuevos hallazgos fueron compartidos en una presentación de mini-simposio por Nakia D. Spencer, Científica Asociada IV del Instituto para la Plataforma para la Investigación Traslacional Promoción de la Terapéutica y la Innovación en Oncología (TRACTION) y uno de los líderes del proyecto GLS1.

El desarrollo de IACS-6274, anteriormente conocido como IPN60090, fue iniciado e impulsado por un equipo de científicos del Instituto de Ciencias Aplicadas del Cáncer (IACS) y las plataformas TRACTION, ambos motores de Therapeutics Discovery. El fármaco se está investigando actualmente en un estudio de fase I para tumores sólidos avanzados.

«El cáncer de ovario sigue siendo un área de necesidad médica insatisfecha para nuestros pacientes», dijo Spencer. «Utilizamos la ciencia en equipo para avanzar en la investigación centrada en el paciente y descubrimos que los tumores de ovario sin ASNS respondieron al tratamiento con IACS-6274, lo que sugiere un número significativo de pacientes que podrían beneficiarse de esta terapia».

Las alteraciones en el metabolismo celular normal son características de muchos cánceres y la enzima GLS1 es esencial para muchos procesos metabólicos. En el desarrollo preclínico de IACS-6274, los investigadores de TRACTION mostraron una actividad prometedora en ciertos modelos preclínicos para el cáncer de ovario.

En las líneas celulares de cáncer de ovario que responden a IACS-6274, el tratamiento interrumpe el metabolismo normal de aminoácidos y antioxidantes específicos, lo que resulta en la acumulación de daño en el ADN que las células no pueden sobrevivir. Al comparar líneas celulares sensibles y resistentes, los investigadores encontraron que la alta expresión de la enzima metabólica ASNS predijo una respuesta a IACS-6274.

Estos resultados se confirmaron en modelos animales en los que los cánceres de ovario con baja expresión de ASNS respondieron al tratamiento con IACS-6274 y aquellos con alta expresión de ASNS no lo hicieron. Utilizando muestras de tejido de biopsias de pacientes del MD Anderson, el equipo creó un ensayo certificado por CLIA para cuantificar los niveles de ASNS en muestras de tumores.

«El avance de los tratamientos que brindan el mayor beneficio a los pacientes requiere un paquete sólido de traducción y descubrimiento de fármacos que complemente los esfuerzos clínicos», dijo Spencer. «Utilizando los conocimientos del ensayo clínico, continuamos desarrollando varias estrategias para estratificar a los pacientes en función de los biomarcadores para identificar a los que tienen más probabilidades de beneficiarse de IACS-6274».

Los investigadores de Therapeutics Discovery publicarán información adicional sobre el desarrollo de IACS-6274 en sesiones de carteles, incluida la identificación de estrategias de combinación racionales para los inhibidores de GLS1 y los efectos de IACS-6274 en la respuesta inmunitaria antitumoral.

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En el resumen se puede encontrar una lista completa de los autores contribuyentes y sus detalles.

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