Los alcaloides de tropano son una clase especial de compuestos vegetales que han sido explotados por la humanidad desde que se domesticaron las plantas medicinales. La distribución de estos alcaloides se encuentra dispersa entre las plantas con flores, y las dos familias mejor estudiadas incluyen las Solanaceae (parientes del tomate, el tabaco y la papa) y las Erythroxylaceae (coca). La OMS enumera varios alcaloides de tropano como algunos de los medicamentos más importantes en la farmacopea moderna. Sin embargo, otros compuestos como la cocaína son más notorios por sus propiedades narcóticas y eufóricas. «Comprender cómo las plantas producen estos alcaloides es crucial para que la humanidad pueda continuar construyendo sobre la naturaleza y desarrollar nuevos medicamentos útiles», dice el Dr. John D’Auria, jefe del grupo de investigación del IPK «Diversidad Metabólica».

Los alcaloides de tropano son una clase especial de compuestos vegetales que han sido explotados por la humanidad desde que se domesticaron las plantas medicinales. La distribución de estos alcaloides se encuentra dispersa entre las plantas con flores, y las dos familias mejor estudiadas incluyen las Solanaceae (parientes del tomate, el tabaco y la papa) y las Erythroxylaceae (coca). La OMS enumera varios alcaloides de tropano como algunos de los medicamentos más importantes en la farmacopea moderna. Sin embargo, otros compuestos como la cocaína son más notorios por sus propiedades narcóticas y eufóricas. «Comprender cómo las plantas producen estos alcaloides es crucial para que la humanidad pueda continuar construyendo sobre la naturaleza y desarrollar nuevos medicamentos útiles», dice el Dr. John D’Auria, jefe del grupo de investigación del IPK «Diversidad Metabólica».

Históricamente, el sistema mejor estudiado y caracterizado para la producción de tropano ha sido el de las solanáceas. Se necesitan más de diez pasos de modificación química para convertir los precursores de aminoácidos iniciales en los alcaloides activos finales, y todos estos pasos han sido identificados y caracterizados en las solanáceas. La distribución dispersa de tropanos entre las plantas con flores siempre ha sugerido que diferentes familias pueden haber desarrollado la capacidad de producir estos alcaloides de forma independiente. De hecho, se ha documentado que varios pasos en la biosíntesis de tropano han evolucionado de forma independiente dentro de los miembros de Erythroxylaceae.

“Llevamos 15 años trabajando en dilucidar la vía del tropano de la coca y hemos podido trabajar con éxito en varios pasos clave en la biosíntesis de la cocaína y otros tropanos relacionados en la coca”, dice el investigador del IPK. «La noción de que la coca compartiría enzimas y genes similares con sus parientes lejanos de las solanáceas estaba equivocada. Si bien la estructura final de los tropanos es similar, la ruta que lleva a estos alcaloides es diferente”.

Para descubrir los últimos pasos restantes de la vía metabólica de la coca, el Dr. John D’Auria con el laboratorio del Dr. Christina Smolke de la Universidad de Stanford. El grupo Smolke es experto en la manipulación de levaduras y microorganismos para producir importantes compuestos medicinales utilizando métodos de biología sintética. “Con su ayuda, usamos el poder multiplicativo de la ingeniería genética en la levadura para probar muchos genes candidatos diferentes para los pasos faltantes en el camino de la coca. Esencialmente, en cada paso desconocido, diseñamos y probamos múltiples secuencias candidatas”. John D’Auria y el grupo del Dr. Lyndel Meinhardt del USDA en Beltsville, Maryland (EE.UU.). “Usando esta poderosa plataforma de descubrimiento de genes, hemos identificado con éxito todos los ‘pasos faltantes’ restantes para la biosíntesis de tropano en la coca. Esto representa la culminación de más de diez proyectos de doctorado en mi grupo y 15 años de investigación”, dice el Dr. Juan D’Auria.

Las partes más importantes de los resultados ahora confirman que la biosíntesis de tropano evolucionó de forma independiente al menos dos veces durante la evolución de las plantas con flores. “Esto es importante porque en nuestro estudio también mostramos que se pueden mezclar y emparejar los genes de las solanáceas y las eritroxiláceas y producir tropanos”, dice la investigadora del IPK. En términos sencillos, la investigación ofrece a los biólogos sintéticos varias herramientas para comenzar a diseñar la vía del alcaloide del tropano en organismos que nunca antes habían producido, y con la capacidad de usar diferentes enzimas para pasos similares, es posible que estos pasos optimicen o modifiquen resultados químicos específicos.

«Además, también mostramos que la parte inicial de la ruta metabólica de la coca ocurre a través de un interesante ‘desvío’ o ruta alternativa que no existe en las solanáceas», dice Benjamin Chavez, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el D’ laboratorio Auria. “Esto proporciona información sobre cómo el metabolismo de las plantas puede encontrar soluciones a los desafíos bioquímicos. Porque podemos entender la interacción entre los primeros progenitores y sus cuellos de botella”.

Finalmente, los investigadores descubrieron una enzima específica responsable del llamado «grupo carbometoxi» que se encuentra exclusivamente en los alcaloides de la coca. Las especies de Nightshade no tienen esta modificación. El grupo carbometoxi es en parte responsable de las propiedades eufóricas de la cocaína.


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