PITTSBURGH, 18 de abril de 2022 — La lucha contra el cáncer y las enfermedades crónicas es un trabajo duro para el sistema inmunológico. Cuando las células T se involucran en una lucha tan prolongada, pueden agotarse o dejar de funcionar correctamente. Las autoridades federales aprobaron recientemente una inmunoterapia que revitaliza estas células al bloquear una proteína de punto de control inmunitario llamada LAG3. Pero cómo funciona exactamente LAG3 seguía siendo un misterio, hasta ahora.

Crédito de la foto: Guy, C. et al. Inmunología Natural, (2022)

PITTSBURGH, 18 de abril de 2022 — La lucha contra el cáncer y las enfermedades crónicas es un trabajo duro para el sistema inmunológico. Cuando las células T se involucran en una lucha tan prolongada, pueden agotarse o dejar de funcionar correctamente. Las autoridades federales aprobaron recientemente una inmunoterapia que revitaliza estas células al bloquear una proteína de punto de control inmunitario llamada LAG3. Pero cómo funciona exactamente LAG3 seguía siendo un misterio, hasta ahora.

Publicado hoy en inmunología de la naturalezaun nuevo estudio muestra cómo LAG3 modula la actividad de las células T y proporciona información importante para el desarrollo de otras terapias de bloqueo de LAG3 para el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

«Aunque LAG3 se ha estudiado ampliamente como un posible objetivo inmunomodulador, no se sabía mucho sobre cómo funciona. Era realmente una caja negra», dijo el coautor principal Dario AA Vignali, Ph.D., profesor distinguido y presidente asociado de inmunología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh. «Creo que este es un estudio histórico porque finalmente sabemos cómo funciona LAG3. Esto apoyará el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a LAG3”.

Las células T protegen el cuerpo eliminando amenazas como el cáncer y las infecciones. Las moléculas de las células cancerosas y los patógenos llamados antígenos son reconocidos por los receptores de células T, activando estas células inmunitarias para luchar. Pero las células T agotadas no interactúan normalmente con las células presentadoras de antígenos porque las proteínas del punto de control inmunitario ralentizan las respuestas inmunitarias como los frenos de un automóvil.

Hace más de una década, la investigación sobre dos puntos de control inmunitarios llamados PD-1 y CTLA-4 condujo al desarrollo de medicamentos revolucionarios llamados inhibidores de puntos de control inmunitarios. Estas terapias funcionan liberando los frenos del sistema inmunitario y potenciando la función de las células T.

En marzo de 2022, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. aprobó el primer inhibidor de LAG3 para el melanoma avanzado, y otros 18 inhibidores de LAG3 se encuentran en ensayos clínicos, a pesar de la confusión sobre cómo este punto de control inhibe la función de las células T.

Para mirar «bajo el capó» de LAG3, Vignali comenzó esta investigación en su puesto anterior en St. Jude Children’s Research Hospital con el primer autor Clifford Guy, Ph.D., quien era un postdoctorado en su laboratorio en ese momento, y co – El autor principal Creg Workman, Ph.D., quien ahora es profesor asistente de investigación de inmunología en el laboratorio de Vignali en Pitt.

Cuando las células T entran en contacto con una célula presentadora de antígeno, forman un punto de contacto llamado sinapsis inmunológica, que está inundado de receptores de células T.

«Descubrimos que LAG3 se une a los receptores de células T, pero no los inhibe directamente», explicó Workman. «En cambio, LAG3 usa receptores de células T para hacer autostop a la sinapsis inmunológica».

Usando un tinte especial que mide la acidez, el equipo descubrió que la acumulación de LAG3 en la sinapsis crea condiciones ácidas que facilitan la conexión entre los correceptores (CD4 en las células T auxiliares o CD8 en las células T asesinas) y una enzima de señalización llamada Lck que interfiere y frustrar un requisito clave para la activación y señalización de las células T.

Los fármacos bloqueadores de LAG3 actuales se dirigen a una interacción entre LAG3 y las llamadas moléculas MHC de clase II, que se cree que son esenciales para la función de LAG3. Pero el nuevo estudio encontró que la supresión de LAG3 de la actividad de las células T ocurrió con o sin estas moléculas.

«Esta investigación desafía el diseño de terapias de bloqueo de LAG del desarrollo», dijo Vignali, quien también es director asociado de estrategia científica y codirector del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer en el Centro de Cáncer UPMC Hillman. “Obviamente funcionan, pero ¿funcionan de manera óptima? Fueron diseñados para bloquear las interacciones de Clase II, pero este estudio muestra que LAG3 puede funcionar sin Clase II”.

«Ahora que sabemos que LAG3 se une al receptor de células T, podemos diseñar bloqueadores óptimos que se dirijan a esta interacción», agregó.

Más allá del cáncer, Vignali dijo que la investigación podría revelar nuevos enfoques de tratamiento para enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Debido a que estas enfermedades son causadas por una respuesta inmunitaria hiperactiva, los medicamentos potenciales podrían aumentar la actividad de LAG3, en lugar de bloquearla.

«Para ayudar al cuerpo a combatir el cáncer, es necesario soltar los frenos del sistema inmunitario», explicó Vignali. «Pero para la autoinmunidad, debes aplicar los frenos con más fuerza».

Otros autores que contribuyeron a esta investigación fueron Diana M. Mitrea, Po-Chien Chou, Jamshid Temirov, Xueyan Liu, Hui Zhang, todos del St. Jude Children’s Research Hospital; Kate M. Vignali del St. Jude’s Research Hospital, Pitt y UPMC; Richard Kriwacki del St. Jude Children’s Research Hospital y el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee; Marcel P. Bruchez de la Universidad Carnegie Mellon; y Simon C. Watkins de Pitt.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (P01 AI108545, R01 AI129893 y R01 AI144422), el Instituto Nacional del Cáncer (CA21765) y las Caridades Asociadas Sirias Libanesas Estadounidenses.


DEJA UNA RESPUESTA

Por favor ingrese su comentario!
Por favor ingrese su nombre aquí