A pesar de varios fracasos de ensayos de alto perfil en esta área, varios jugadores se acercan a la fase de aprobación con candidatos a fármacos para NASH, un «asesino silencioso» que ataca el hígado.

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una de las razones más comunes para trasplante hepático. Esta condición consiste en una acumulación anormal de grasa en el hígado, lo que puede provocar cirrosis, insuficiencia hepática o cáncer.

Hay un tratamiento NASH aprobado en India desde 2020, pero ninguno en Europa o EE. UU. Muchas empresas están trabajando febrilmente para ser las primeras en recibir tratamiento en estos mercados, pero ninguna lo ha logrado.

Ha habido una serie de decepciones de alto perfil en el espacio NASH en los últimos años. En 2020, uno de los candidatos a fármacos más avanzados de la cartera mundial, Elafibranor de Genegit, se no pude evitar empeoramiento de la cicatrización o fibrosis del tejido en un estudio de fase III que involucró a más de 700 pacientes con EHNA. En los últimos dos años, el fármaco selonsertib de Gilead y el candidato Emricasan de Conatus Pharmaceuticals también fracasaron en los ensayos de fase III.

Posteriormente, en 2020, la FDA consentimiento denegado para interceptar el fármaco candidato Ocaliva (ácido obeticólico) de Pharmaceuticals. Y a lo largo de 2021, Pfizer y NGM Bio eliminaron a sus respectivos candidatos de NASH de Fase II.

“Todavía estamos al principio y no generalizaría” dijo Manuel Baader, director global de enfermedades cardiometabólicas de Boehringer Ingelheim. “Todos estos programas tienen diferentes razones por las que fracasaron. Creo que es muy importante descubrir qué podemos hacer diferente, qué podemos hacer mejor».

Una variedad de objetivos

NASH es una enfermedad compleja, tanto para diagnosticar como para tratar. Los desarrolladores de medicamentos han adoptado una variedad de enfoques diferentes para combatir esta afección, incluido el tratamiento de los desequilibrios metabólicos, la inflamación y la fibrosis.

Lanifibranor, que está siendo desarrollado por la empresa francesa Inventiva Pharma, es uno de los candidatos a fármacos que se están evaluando actualmente en estudios de fase III. El fármaco se dirige a un grupo de moléculas conocidas como PPAR, que están involucradas en múltiples aspectos de la EHNA, incluido el metabolismo, la inflamación y la fibrosis.

El candidato de Inventiva es el único en la cartera clínica mundial que se dirige a todas las formas de moléculas PPAR. Según la compañía, esta característica clave podría permitir que su medicamento funcione donde otros medicamentos que se dirigen a los PPAR, como B. Elafibranor de Genfit, han fallado.

La empresa estadounidense Madrigal Pharmaceuticals está ejecutando actualmente un estudio de fase III en 2.000 pacientes con EHNA. Su candidato a fármaco, el resmetiron, tiene como objetivo aumentar el metabolismo de los lípidos en el hígado al dirigirse a los receptores de la hormona tiroidea. El fármaco para la diabetes de Novo Nordisk, Semaglutide (Ozempic), también es un Aspirante Fase III por convertirse en el primer tratamiento de NASH.

A pesar de un rechazo de la FDA en 2020 seguido de la retirada de su solicitud de EMA, Intercept Pharma es Todavía estoy buscando un permiso por su fármaco Ocaliva, que ya está en el mercado para otra enfermedad hepática llamada colangitis biliar primaria (CBP). Actualmente, la Compañía está recopilando y analizando datos adicionales para volver a enviar sus presentaciones regulatorias tanto a la FDA como a la EMA.

Nuevas fronteras en la investigación de NASH

Otra área potencial de tratamiento en el área de NASH es terapia celular. Este enfoque podría combatir la enfermedad al proporcionar células hepáticas nuevas y sanas, también llamadas hepatocitos, para reemplazar las células dañadas por la acumulación de grasa.

Una de las más avanzadas en este campo es la empresa belga Cellaïon, que está desarrollando terapias con células madre hepáticas para tratar enfermedades hepáticas. El candidato principal de la empresa, adquirido de Promethera Biosciences, se está evaluando en estudios de fase II en pacientes con insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF) y NASH.

La biotecnológica francesa Goliver Therapeutics también está desarrollando terapias celulares, que consisten en inyectar una solución que contiene células hepáticas derivadas de células madre humanas. El enfoque se está probando actualmente en estudios preclínicos.

“Si reduce la inflamación y la fibrosis pero no tiene una fuente de células para los hepatocitos, ¿cómo puede curar la enfermedad? Simplemente puedes ralentizar la enfermedad”. llamadoTuan Huy Nguyen, director ejecutivo de la empresa francesa de biotecnología Goliver Therapeutics.

Aunque estos enfoques regenerativos aún se encuentran en una etapa temprana de desarrollo, se están convirtiendo cada vez más en el foco de atención de Big Pharma.«También estamos considerando alternativas como las terapias celulares», dijo Baader. «Creo que NASH es un buen campo para explorar más allá de las moléculas pequeñas, los péptidos y los anticuerpos».

Baader cree que mejores modelos preclínicos también serán importantes para mejorar los resultados en la investigación de NASH. Encontrar un modelo animal que represente con precisión cómo se desarrolla la enfermedad en humanos es actualmente un desafío. Aprueba el uso de otros sistemas de pruebas preclínicas como líneas celulares humanas, sistemas de cultivo 3D complejos, organoides o cortes de hígado cortados con precisión para probar a fondo el modo de acción de un fármaco potencial.

biotecnología de ratas de laboratorio animal

Además, un enfoque de medicina personalizada y la estratificación de tratamientos para grupos de pacientes específicos podrían ser la respuesta para lograr mejores resultados clínicos en pacientes con EHNA.

Tras el fracaso de la fase III, Genfit entró en el desarrollo de diagnósticos para NASH. Actualmente, la enfermedad se diagnostica a través de una biopsia hepática. Los diagnósticos no invasivos facilitarán el diagnóstico y el tratamiento de pacientes antes cuando el daño hepático aún es limitado. Esto, a su vez, podría ayudar en el diseño del estudio y la selección de pacientes durante los ensayos clínicos.

«Creo que todavía hay espacio para aprender a diseñar el mejor ensayo clínico para nuestras moléculas». dijo Baader. “Otra cosa es que es una enfermedad muy compleja. Realmente no entendemos. Tenemos muchos mecanismos subyacentes y no habrá un mecanismo para resolver el problema”.

¿auge o caída?

“NASH es todavía un espacio joven. El desarrollo de fármacos ha estado ocurriendo durante alrededor de siete años. Por supuesto que hubo audiencias judiciales hace 15 años, pero eso fue el comienzo. Ahora el desarrollo está en auge». dijo Marco Boorsma, socio general de Forbion, una firma de capital de riesgo con experiencia en inversiones en NASH.

Boorsma cree que el campo de NASH simplemente necesita más tiempo. “No es como el Alzheimer, donde todo sigue fallando. Parece haber algún tipo de mejora aquí que espero se convierta en algo grandioso. Como inversores, realmente vemos esto como una oportunidad”.

De hecho, el fracaso del estudio NASH podría verse como una oportunidad para que las empresas que desarrollan candidatos similares en una etapa anterior aprendan y se adapten. Sin embargo, la prensa negativa puede dificultar la inversión en esta área.

«Aprendemos algo nuevo con cada intento, con cada prueba de motivación», dijo Boorsma. «Creo que en los próximos 10 o 15 años habrá tal vez 10 o 15 medicamentos diferentes en el mercado con diferentes modos de acción».

Este artículo se publicó originalmente el 16/04/2019 y desde entonces se ha actualizado para reflejar los desarrollos recientes en el espacio NASH.

Mesa creada por Jon Smith, citas de Helen Albert. La ilustración de la portada fue creada por Elena Resko y las imágenes se obtuvieron de Shutterstock.

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