Desde su primera aprobación hace una década, los inhibidores de puntos de control inmunitarios han cobrado importancia en el tratamiento del cáncer. La empresa australiana-francesa Immutep explica por qué el objetivo del punto de control inmunitario LAG-3 está maduro para la innovación en el espacio.

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios han revolucionado el campo de la inmunooncología durante la última década, particularmente desde la aprobación del fármaco de anticuerpos ipilimumab (Yervoy) en 2011.

Los puntos de control inmunitario se encuentran en la superficie de las células inmunitarias, incluidas las células T asesinas, también conocidas como células positivas para CD8, y las células T colaboradoras, conocidas como células positivas para CD4. Estas células son fundamentales en la lucha contra el cáncer.

Cuando las proteínas del punto de control son activadas por ligandos como las proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), ralentizan la actividad de la célula inmunitaria. Las células cancerosas pueden secuestrar este proceso activando puntos de control inmunitarios y evadiendo las células inmunitarias. Los medicamentos inhibidores de puntos de control pueden proteger a las células inmunitarias de la supresión del cáncer y permitirles luchar contra el tumor.

Algunos de los puntos de control inmunitarios más establecidos son la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) y el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), que se produce en las células cancerosas. en lugar de células inmunitarias.

Un objetivo emergente en el espacio es el gen-3 de activación de linfocitos (LAG-3). El objetivo fue descubierto por primera vez hace más de tres décadas por Frédéric Triebel, profesor de inmunología en la Universidad de París. Triebel dejó la investigación académica para fundar la empresa francesa Immutep SA en 2001.

Tras la adquisición de Immutep SA por parte de la empresa australiana Prima BioMed en 2014, Triebel se desempeñó como director científico y director médico de la empresa. También en 2014, el CFO y Chief Business Officer de la compañía, Marc Voigt, asumió el cargo de CEO.

Si bien LAG-3 ha estado en el radar del espacio de inhibidores de puntos de control durante décadas, el objetivo solo captó la imaginación de los inversores en 2021, cuando el bloqueador de LAG-3 relatlimab de Bristol Myers Squibb se mostró prometedor en un ensayo de fase 3. En marzo de 2022, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó relatlimab en combinación con otro inhibidor de puntos de control llamado nivolumab.

Immutep se compromete a satisfacer el creciente interés en LAG-3. El principal candidato de la compañía en la Fase 2b es el eftilagimodo alfa (efti), una versión soluble de la proteína LAG-3 que aumenta la cantidad de células inmunitarias para combatir los tumores. El resto de la cartera de productos de Immutep incluye anticuerpos y moléculas pequeñas que bloquean el objetivo del nuevo fármaco, así como anticuerpos para tratar enfermedades autoinmunes.

En una entrevista con Voigt y Triebel, discutimos las actividades de desarrollo de fármacos de Immutep, así como el progreso en el campo de los inhibidores de puntos de control.

¿Qué es LAG-3 y por qué ha sido un objetivo de interés en la terapia del cáncer?

Federico Triebel: LAG-3 es un gen que codifica una proteína implicada en la regulación del sistema inmunitario. La interacción entre las moléculas LAG-3 y MHC de clase II controla la señalización entre células inmunitarias específicas, células T y células presentadoras de antígenos (APC) implicadas en las respuestas inmunitarias tanto adaptativa como innata.

LAG-3 es único entre los tres puntos de control aprobados (CTLA-4, PD-1, LAG-3) porque tanto su inhibición de las células T como la activación de las células dendríticas despliega el sistema inmunitario contra el cáncer.

Al inhibir o bloquear la interacción LAG-3/MHC II en las células T, puede aumentar la citotoxicidad de la respuesta antitumoral de las células T CD8 ya establecida. También puede usar una proteína LAG-3 soluble para unirse a APC con ligandos MHC II, p. B. células dendríticas inmaduras para activarlas y, a su vez, estimular el sistema inmunitario innato y adaptativo para combatir el cáncer.

¿Qué lo motivó a estudiar el gen LAG-3 y cómo cree que su trabajo cambiará la forma en que se trata el cáncer?

Federico Triebel: Descubrí LAG-3 a fines de la década de 1980 mientras trabajaba en un proyecto para clonar ARNm expresado en células T activadas en lugar de células T en reposo.

Después de descubrir que LAG-3 se une a las proteínas MHC de clase II, que están en el centro de la respuesta inmunitaria, me di cuenta de que había un camino potencial hacia terapias valiosas para ayudar a los pacientes con cáncer y enfermedades autoinmunes y lancé Immutep para trabajar en LAG. 3 medicamentos a base.

El trabajo de Immutep en la terapéutica LAG-3 en oncología ofrece un potencial significativo para: (1) mejorar las respuestas a la inmunoterapia y/o quimioterapia estándar de atención y (2) ofrecer opciones sin quimioterapia en indicaciones seleccionadas.

¿En qué se diferencia la tecnología de Immutep de tratamientos contra el cáncer similares en desarrollo?

marc voigt: Creemos que Immutep es actualmente la única compañía con candidatos terapéuticos en su amplia cartera que se enfoca tanto en las propiedades de activación como de inhibición de la interacción LAG-3/MHC-II.

Efti es el candidato LAG-3 soluble en etapa clínica patentado de Immutep que es un activador de APC de primera clase para el tratamiento del cáncer y aprovecha las propiedades únicas de LAG-3 para estimular tanto la inmunidad innata como la adaptativa.

En pocas palabras, esta proteína LAG-3 soluble actúa como una clave para desbloquear la activación generalizada del sistema inmunitario. A través de su alta afinidad por un subconjunto de ligandos MHC-II, efti se une y activa las APC, lo que conduce a la expansión y proliferación de células T CD8+, células T CD4+, células dendríticas, células asesinas naturales y monocitos. También regula al alza la expresión de importantes moléculas biológicas como CXCL10, que aumentan aún más la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer.

En el lado de la inhibición de LAG-3, leramilimab es un anticuerpo antagonista anti-LAG-3 con licencia completa y en desarrollo por Novartis. Además, Immutep está trabajando en un nuevo tratamiento de molécula pequeña anti-LAG-3 que podría ofrecer a los pacientes con cáncer la conveniencia de una tableta oral a una fracción del costo de los candidatos de anticuerpos anti-LAG-3 existentes.

¿Por qué ha luchado durante mucho tiempo este objetivo de control para obtener resultados clínicos prometedores?

marc voigt: El campo de la inmunoterapia ha mejorado significativamente en los últimos 10 años, con la aprobación de ipilimumab (anti-CTLA-4) en 2011 y, posteriormente, pembrolizumab y nivolumab (anti-PD-1) en 2014. Estas dos aprobaciones de punto de control representan algunos de los avances más importantes en oncología.

La aprobación posterior también merece atención, ya que ha ampliado aún más el alcance de los enfoques de inmunoterapia contra el cáncer. A fines de 2015, nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab se convirtieron en la primera combinación de inmunoterapia en recibir aprobación regulatoria para el tratamiento del melanoma metastásico.

Los primeros ensayos clínicos anti-LAG-3 comenzaron en 2013 con Relatlimab de Bristol Myers Squibb. Gran parte del esfuerzo en relatlimab, incluido el estudio original, ha sido como monoterapia o en combinación con el anti-PD-1 nivolumab dadas las señales alentadoras de este enfoque dual en estudios preclínicos.

Estos estudios involucraron una gran cantidad de pacientes y tiempo, pero la aprobación de relatlimab en combinación con nivolumab a principios de este año lo convierte en solo el tercer punto de control inmunitario en recibir este premio. El viaje comercial de LAG-3 no ha hecho más que empezar.

¿Por qué el espacio LAG 3 experimentó un punto de inflexión este año?

marc voigt: A pesar del éxito abrumador de las terapias anti-PD-(L)1, una proporción significativa de pacientes no responde a la monoterapia.

En un esfuerzo por habilitar terapias más efectivas, una gran mayoría de los estudios de anti-PD-(L)1 en la actualidad son estudios de combinación. Una gran proporción de estos estudios de combinación son enfoques de combinación de inmunoterapia, como anti-PD-1 y anti-LAG-3, que prometen una mayor eficacia y durabilidad sin aumentar la toxicidad de la quimioterapia.

La aprobación de la FDA de relatlimab en combinación con nivolumab (nombre comercial Opdualag) en marzo de 2022 es un punto de inflexión importante para el campo, ya que valida la interacción LAG-3/MHC-II y agrega LAG-3 como el tercer punto de control inmunitario que impulsa la aprobación. . Además, el temprano éxito comercial de Opdualag este año es una señal positiva.

Además, nuestro enfoque único LAG-3 en oncología, y particularmente en NSCLC de primera línea, recientemente atrajo mucha atención con dos presentaciones orales en dos conferencias importantes este año.

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