HOUSTON, TX – 25 de marzo de 2021 – Los seres humanos nacen con decenas de miles de células madre hematopoyéticas (HSC), que juntas garantizan la producción de por vida de la sangre y las células inmunitarias que nos protegen de las infecciones. Las HSC pueden duplicarse para producir más progenie de células madre o diferenciarse para producir diferentes líneas de células inmunitarias. Esta es una decisión extremadamente crítica que garantiza que el cuerpo logre el delicado equilibrio de tener suficientes células inmunes para combatir a los invasores y, al mismo tiempo, conservar suficientes HSC para mantener la producción de sangre en el futuro. A medida que aumenta la edad, se acumulan mutaciones de HSC, lo que conduce al desarrollo de subpoblaciones genéticamente diferentes. Se sabe que este fenómeno común, conocido como hematopoyesis clonal (CH), comenzó a principios de la década de 1950 y a menudo se asocia con mutaciones de pérdida de función en el gen DNMT3A. La HC está relacionada con un riesgo significativamente mayor de cáncer de sangre, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular y mortalidad por todas las causas.

Un estudio dirigido por el Dr. Katherine King, profesora asociada del Baylor College of Medicine y del Texas Children’s Hospital, muestra por primera vez que las infecciones a largo plazo y la inflamación crónica desencadenan la HC, mediada por la pérdida de la función Dnmt3a. Además, el estudio proporciona información importante sobre el mecanismo por el cual la inflamación crónica conduce a CH y demuestra el papel fundamental de DNMT3a en la regulación de las respuestas normales de las HSC a la infección. El estudio fue publicado en la revista Célula madre celular.

“Anteriormente, mostramos que las infecciones crónicas perjudican gravemente la capacidad de las células madre hematopoyéticas de tipo salvaje para permanecer en un estado de células madre inactivas. La exposición prolongada (varios meses) a una infección bacteriana sistémica promovió la diferenciación completa de las HSC. Si bien esto produjo suficientes células inmunes para combatir la infección, también redujo la cantidad de células madre hematopoyéticas de la médula ósea en un 90% ”, dijo King. “Por el contrario, las HSC no difirieron significativamente en ratones que carecen del gen Dnmt3a. De hecho, se renovaron para producir más HSC. Realizamos el estudio actual para probar nuestra predicción de que la diferenciación defectuosa y el aumento de la duplicación de las HSC Dnmt3a les permiten superar y superar a las HSC normales cuando luchan contra infecciones crónicas o se exponen a enfermedades inflamatorias a largo plazo. «

Para probar su hipótesis, los investigadores utilizaron una combinación de experimentos de modelado matemático y experimental para probar cómo las células madre hematopoyéticas de los ratones mutantes Dnmt3a responden a la infección a largo plazo y la inflamación crónica. Para la validación experimental, crearon ratones de mosaico creados mediante el trasplante de una mezcla de médula ósea completa de ratones mutantes Dnmt3a y ratones normales en ratones irradiados, lo que les permitió seguir cómo cada subpoblación de HSC se contrae o crece entre sí a lo largo del tiempo durante varios meses de Infección por la bacteria Mycobacterium avium.

Usando este modelo, que imitaba la infección humana crónica, encontraron que la infección a largo plazo causaba una expansión específica de las HSC disfuncionales con Dnmt3a, así como una disminución concomitante en su capacidad para diferenciarse en células inmunes, lo que contradice el comportamiento de las HSC normales. a las infecciones crónicas. Además, en comparación con las HSC normales, las Dnmt3a-HSC eran más resistentes a la fatiga y menos sensibles a la apoptosis inducida por estrés («muerte celular») en la infección crónica. En conjunto, esto muestra cómo una pequeña población de HSC Dnmt3a, en presencia de una infección crónica, podría eventualmente superar a una gran población de HSC normales.

Varias infecciones virales o bacterianas y condiciones de estrés inflamatorio crónico, que incluyen tuberculosis, hepatitis, infecciones por herpes y enfermedad inflamatoria intestinal, hacen que el sistema inmunológico libere interferón gamma (IFNγ), que a su vez desencadena una cascada de respuestas inmunitarias protectoras. El equipo descubrió que las HSC con pérdida de función de Dnmt3a tenían un conjunto completamente opuesto de respuestas celulares y cambios globales en los patrones de expresión génica en respuesta al IFNγ en comparación con las HSC de tipo salvaje. mostró lo que tendía a mantener el número de células madre o incluso aumentar el costo de una respuesta eficaz contra intrusos o estrés inminentes.

“Estamos satisfechos con los resultados de este estudio, que abre varias áreas para futuras investigaciones. Hemos demostrado por primera vez cómo la inflamación crónica debida a infecciones de larga duración o enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn amortigua la respuesta inmunitaria del organismo en la vejez. También destaca el papel fundamental de DNMT3a en la modulación de las respuestas inmunitarias en infecciones crónicas o estrés y explica cómo el envejecimiento y la inflamación están relacionados con el cáncer de sangre ”, concluyó King.

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Otros autores involucrados en el estudio son Daniel Hormaechea-Agulla, Katie Matatall, Duy Le, Grant Challen y Marek Kimmel. Están afiliados a una o más instituciones: Baylor College of Medicine, Rice University, Silesian University of Technology y Washington University School of Medicine. Subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, el Centro Oncológico Dan L. Duncan y el Centro Nacional de Ciencias de Polonia apoyaron este trabajo.

https: //.www.texaschildrens.org /Un estudio muestra cómo la infección y la inflamación a largo plazo afectan la respuesta inmunitaria a medida que envejecemos

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