Realice un recorrido por las células profundas de un cerebro afectado por la enfermedad de Alzheimer y encontrará pequeños grupos de proteínas que parecen sospechosos. Desde que los neurocientíficos comenzaron a identificar estos enredos de proteínas en la década de 1980, los investigadores han descubierto que otros trastornos cerebrales tienen sus propias firmas de proteínas enredadas.

«Cada una de estas enfermedades está asociada con una maraña de proteínas única, o fibrilla», dijo Anthony Fitzpatrick, PhD, investigador principal del Instituto Zuckerman en Columbia. «Estas proteínas asociadas a enfermedades tienen sus propias formas y comportamientos», agregó el Dr. Fitzpatrick, también profesor asistente de bioquímica y biofísica molecular en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia y miembro del Instituto Taub de Columbia para la Investigación de la Enfermedad de Alzheimer y el Envejecimiento Cerebral.

Publicado hoy en célularevela la investigación del Dr. Fitzpatrick y un equipo internacional de 22 colaboradores descubrieron una nueva fibrilla en cerebros enfermos que está formada por una proteína que normalmente está ocupada limpiando células.

«Tenemos un resultado sorprendente y provocador que esperamos pueda tener un impacto en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas», dijo Andrew Chang, coautor del trabajo en el laboratorio de Fitzpatrick. Los investigadores de fármacos han buscado durante mucho tiempo las proteínas formadoras de Tangle como objetivos para nuevos fármacos, pero esta búsqueda ha arrojado resultados muy decepcionantes hasta el momento.

Las enfermedades relacionadas con las fibrillas, algunas comunes y otras raras, afectan colectivamente a millones de personas en todo el mundo. Se espera que su incidencia aumente a medida que crece la población y las personas viven más tiempo. para el Dr. Fitzpatrick una faceta personal: perdió a un tío por uno de ellos, parálisis supranuclear progresiva (PSP).

«Descubrimos que una proteína llamada TMEM106B puede formar fibrillas, y este comportamiento no se conocía antes», dijo Xinyu Xiang, ex miembro del laboratorio Fitzpatrick en el Instituto Zuckerman y ahora estudiante graduado en el Departamento de Biología Estructural de la Universidad de Stanford. «Esta proteína es un componente central de los lisosomas y los endosomas, orgánulos que limpian la basura que se acumula en nuestras células a medida que envejecemos».

Normalmente, las moléculas de TMEM106B atraviesan las membranas de estos orgánulos de eliminación de desechos. En una hazaña de trabajo detectivesco de laboratorio, el equipo de Fitzpatrick descubrió que las moléculas TMEM106B se pueden dividir en dos fragmentos. Los fragmentos en los orgánulos pueden autoensamblarse en lo que los investigadores sospechan que podrían ser fibrillas que rebotan en las células.

Para hacer este descubrimiento, los investigadores primero extrajeron proteínas del tejido cerebral donado de 11 pacientes que habían muerto a causa de tres enfermedades neurodegenerativas relacionadas con proteínas mal plegadas: PSP, demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD). FTLD es la forma más común de demencia en personas menores de 60 años.

«Es tan motivador recordar que solo podemos hacer esta investigación a través de personas que han donado generosamente sus cerebros», dijo Marija Simjanoska, coautora y una de las tres estudiantes que trabajan en el proyecto.

El coautor Ian Mackenzie, MD, de la Universidad de Columbia Británica, y los coautores Dennis Dickson, MD, y Leonard Pertrocelli, PhD, de la Clínica Mayo en Florida, ayudaron a obtener este valioso recurso de investigación. unirse al dr. Fitzpatrick y Mackenzie como coautores correspondientes de la publicación son Michael Stowell, PhD, de la Universidad de Colorado, Boulder. El equipo de 23 personas se complementa con investigadores de varias otras instituciones, incluidas tres en Bélgica.

Usando un microscopio electrónico criogénico de alta gama (cryo-EM), el equipo tomó instantáneas de moléculas de proteínas individuales desde muchos ángulos diferentes. A partir de esto, los investigadores construyeron modelos tridimensionales de la proteína en detalle atómico. Estos modelos, a su vez, ayudaron a los investigadores a identificar TMEM106B al hacer conjeturas informadas sobre la secuencia exacta de los bloques de construcción de aminoácidos de la proteína. Al igual que las letras se unen para formar palabras con significados específicos, diferentes moléculas de aminoácidos se ensamblan en proteínas, cada una con su propia forma y función únicas.

Los investigadores esperaban que una de las proteínas formadoras de fibrillas conocidas desde hace mucho tiempo, como la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer, eventualmente encajaría en los modelos de los datos de crio-EM. En cambio, el ejercicio de coincidencia, buscando en una enorme base de datos de secuencias de proteínas, arrojó un resultado sorprendente.

Los investigadores encontraron que la misteriosa proteína coincidía con un fragmento de 135 aminoácidos de TMEM106B. Este fue un descubrimiento emocionante porque la misma proteína se identificó hace más de una década en una amplia búsqueda de genes potencialmente asociados con FTLD.

Hasta ahora, los datos disponibles solo muestran que las fibrillas TMEM106B están presentes en el tejido cerebral enfermo, no que las fibrillas causen las enfermedades. Sin embargo, la Dra. Fitzpatrick sugiere que la prevalencia de fibrillas TMEM106B en tejidos de varias enfermedades cerebrales, combinada con la ubicación normal de la proteína en lisosomas y endosomas, sugiere un posible papel causante de la enfermedad.

En tus célula los investigadores especulan que la formación de fibrillas TMEM106B interrumpe la función del lisosoma, lo que a su vez promueve la formación de fibrillas compuestas por otras proteínas formadoras de fibrillas conocidas. Estos fallos de funcionamiento podrían matar las células cerebrales, lo que provocaría demencia, problemas de movimiento, trastornos del habla y otros síntomas de la enfermedad de Alzheimer, PSP, FTLD y otros trastornos cerebrales con enredos de proteínas delatoras.

«Ahora tenemos una nueva pista prometedora», dijo el Dr. Fitzpatrick. «Podría apuntar a un hilo común que conecta una serie de enfermedades neurodegenerativas y podría allanar el camino para nuevas intervenciones».

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH)/Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (UO1NS110438, U54NS110435); la Asociación para la Degeneración Frontotemporal; Institutos Canadienses de Investigación en Salud (74580); y MCDB Fondo de Enfermedades Neurodegenerativas.

DEJA UNA RESPUESTA

Por favor ingrese su comentario!
Por favor ingrese su nombre aquí