El cáncer de cabeza y cuello más común, el carcinoma oral de células escamosas, al igual que muchos otros tipos de cáncer, a menudo comienza de manera benigna. Tal vez como una pequeña mancha blanca en la boca o una pequeña protuberancia roja en las encías. Fácil de ignorar, minimizar. Pero luego algo cambia y la pequeña mota se vuelve más amenazante, comienza a crecer y se entierra en el tejido conectivo.

El cáncer de cabeza y cuello más común, el carcinoma oral de células escamosas, al igual que muchos otros tipos de cáncer, a menudo comienza de manera benigna. Tal vez como una pequeña mancha blanca en la boca o una pequeña protuberancia roja en las encías. Fácil de ignorar, minimizar. Pero luego algo cambia y la pequeña mota se vuelve más amenazante, comienza a crecer y se entierra en el tejido conectivo.

Los pacientes que tienen la suerte de ver a un dentista antes de que las cosas tomen un giro incómodo tienen la posibilidad de evitar que las lesiones se vuelvan cancerosas, o al menos pueden garantizar que el tratamiento comience cuando sea más efectivo. Pero para aquellos que no tienen tanta suerte, el panorama puede ser sombrío: la tasa de supervivencia a cinco años para el carcinoma oral de células escamosas (OSCC) es de alrededor del 66 por ciento. Más de 10,000 estadounidenses mueren de cáncer oral cada año; Los fumadores y bebedores son los más afectados.

Ahora, investigadores de la Escuela de Medicina Dental Henry M. Goldman de la Universidad de Boston han descubierto que reducir, o incluso eliminar genéticamente, una proteína que parece impulsar el crecimiento del cáncer podría ayudar a limitar el desarrollo y la propagación de un tumor. Dicen que sus hallazgos hacen que la proteína, una enzima llamada desmetilasa 1 específica de lisina, sea un «objetivo de fármaco» potencial, algo en lo que los médicos podrían apuntar a las terapias de quimioterapia e inmuno-oncología para destruir un tumor. El estudio fue publicado en febrero.en Investigación Molecular del Cáncer.

Dado que al menos un tercio de los estadounidenses no visitan a un dentista con regularidad, el descubrimiento podría ser un salvavidas en el futuro para aquellos que no se hacen chequeos regulares, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

«Estos hallazgos tienen implicaciones significativas para terapias nuevas y potencialmente más efectivas para pacientes con cáncer oral», dice Manish V. Bais, autor principal del estudio y profesor asistente de odontología traslacional de SDM. «Este estudio es un paso importante en el desarrollo de nuevas terapias innovadoras para tratar el cáncer oral».

Maria Kukuruzinska, decana asociada de investigación en SDM y coautora del estudio, dice que históricamente ha sido raro que las facultades de odontología profundicen en la ciencia detrás del cáncer de cabeza y cuello, ya que la mayoría de las investigaciones se han realizado en centros oncológicos. Pero eso está cambiando, y «las escuelas de odontología tienen una ventaja sobre los centros oncológicos tradicionales cuando se trata de estudiar la ciencia detrás del desarrollo de OSCC», dice, «porque tenemos acceso a lesiones premalignas donde los centros oncológicos básicamente solo atienden pacientes». se presentan con una enfermedad en toda regla”.

Ayudar al cuerpo a defenderse: inmunidad antitumoral

Una vez que OSCC se ha dado cuenta, dice Bais, hay pocas posibilidades de eliminarlo por completo. Los médicos pueden probar la quimioterapia y la radioterapia, e incluso extirpar un tumor. «Pero no hay cura: puedes reducir el tamaño del tumor, pero no puedes eliminarlo», dice Bais.

En investigaciones anteriores, Bais había descubierto que la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1), una enzima que normalmente desempeña un papel crucial en el desarrollo normal de células y embriones, se sale de control o se “regula de manera inapropiada” en varios tipos de cáncer. incluso en la cabeza y el cuello, así como en el cerebro, el esófago, el hígado y los pulmones.

«La expresión de esta enzima aumenta con cada etapa del tumor», dice Bais, quien también es miembro del Centro de Mecanobiología Multiescala y Traslacional de la BU. “Cuanto peor es el tumor, mayor es la expresión de esta proteína”.

En su laboratorio, Bais comenzó a probar qué sucedería con los tumores en la lengua si se bloqueara el LSD1. Para limitar la enzima, los investigadores la desactivaron, mediante la manipulación de genes para desactivar LSD1 de manera efectiva, o usaron un tipo de fármaco llamado inhibidor de molécula pequeña, que ingresa a una célula e interfiere con su funcionamiento normal. Los inhibidores de molécula pequeña aún no se han probado contra el cáncer oral en estudios clínicos para el tratamiento de otros tipos de cáncer. Bais descubrió que la interrupción de LSD1 ralentizaba el crecimiento del tumor.

“Bajó la agresividad o mal comportamiento del tumor”, dice. «Descubrimos que cuando inhibimos esta proteína, promueve la inmunidad antitumoral: nuestro cuerpo trata de combatirse a sí mismo».

Pero el LSD1 no es el único alborotador en los tumores: cuando se regula al alza, interrumpe un proceso de comunicación celular, la vía de señalización del hipopótamo, YAP, que normalmente ayuda a controlar el crecimiento de órganos y la regeneración de tejidos. Bais dice que YAP, LSD1 y algunas otras proteínas quedan atrapadas en un círculo vicioso, cada una empujando a la otra a movimientos cada vez más agresivos y dañinos. «Tenemos que romper este ciclo», dice Bais.

Para encontrar una nueva forma de hacer esto, los investigadores combinaron esfuerzos para inhibir la LSD1 dirigiéndose a YAP con otro inhibidor, un fármaco llamado verteporfina. Desarrollada originalmente para tratar afecciones oculares graves como la degeneración macular, otros investigadores están probando la verteporfina como posible tratamiento contra el cáncer, incluido el cáncer de ovario. La combinación resultó efectiva, según Bais. También arrojó una tercera droga a la mezcla. Bais dice que el uso del inhibidor de LSD1 en combinación con un medicamento de inmunoterapia común que ayuda a los glóbulos blancos en el sistema inmunitario a matar las células cancerosas, un inhibidor del punto de control inmunitario llamado anticuerpo anti-ligando de muerte programada 1, «mostró una respuesta favorable».

“Nuestros resultados brindan una base para futuros ensayos clínicos basados ​​en la inhibición de LSD1, ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes para el tratamiento del cáncer oral en humanos”, dice. El trabajo se impulsó recientemente con una nueva subvención de 2,6 millones de dólares del Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial. «Aunque nuestros estudios son preclínicos y se limitan a ratones y algunos tejidos humanos, nos gustaría ampliarlos para incluir muestras de ensayos clínicos humanos».

predecir el éxito en humanos

Según Kukuruzinska, el enfoque de Bais en la biología del cáncer oral también puede ayudar a que el desarrollo de otros tratamientos futuros sea más eficiente.

«La gente se emociona mucho cuando tienes un fármaco que puede mostrar algunos resultados preliminares positivos, pero muy a menudo estos estudios van en humanos, cuestan miles de millones de dólares y finalmente fracasan», dice Kukuruzinska, quien también es directora de investigación predoctoral von SDM es un programa y profesor de odontología traslacional. «Si realmente comprende qué vías, qué procesos celulares se ven afectados por estos inhibidores, entonces puede predecir de antemano si algo tendrá éxito en pacientes humanos».

En BU, la escuela de odontología tiene una clínica de enseñanza en el lugar y comparte un campus con la Facultad de Medicina de BU y su hospital de enseñanza principal, Boston Medical Center. También alberga el Programa de cáncer de cabeza y cuello de BU, que reúne a investigadores básicos con médicos para estudiar los mecanismos subyacentes del cáncer oral, y el Centro de enfermedades orales, una colaboración de investigación clínica multidisciplinaria.

«Entonces podemos pensar en contraer enfermedades», dice Kukuruzinska. Y tal vez estés pensando en prevenir el tumor.

Con acceso a una clínica, así como a cirujanos de cabeza y cuello del hospital vecino, investigadores como Bais pueden probar nuevos tratamientos y enfoques en muestras de tejido humano.

«Es un santo grial», dice Kukuruzinska sobre las muestras humanas. «Podemos preguntarles por las respuestas a los inhibidores de moléculas pequeñas mediante la adquisición de cortes de tumores y tratando de tratarlos con diferentes inhibidores para ver la respuesta».

Finalmente, también podría abrir la puerta a la medicina de precisión personalizada, donde los investigadores prueban diferentes terapias en tejidos de pacientes individuales. “Y luego predecirá si esa persona puede ser tratada con este estudio”, dice Kukuruzinska. «Eso es algo que realmente queremos desarrollar».

Debido a que los estudiantes participaron en muchos de los proyectos de investigación (tres fueron coautores del artículo de Bais y otro, Thabet Alhousami (SDM’22), fue el autor principal), esto significa que los futuros dentistas producidos en la BU tendrán un ojo más agudo. ir a la clínica por posibles bultos y manchas malignas.

«Podrán decir: ‘Esto es precanceroso o canceroso’, eso afectará sus diagnósticos», dice Bais. “En términos de terapia, ahora que saben qué puede funcionar, qué inmunoterapia puede funcionar, pueden señalar a dónde deben ir los pacientes a continuación. Puede mejorar de manera sostenible la calidad del diagnóstico y el tratamiento”.


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