La enfermedad de Alzheimer es la más común y conocida de las tauopatías, una serie de trastornos cerebrales neurodegenerativos causados ​​por enredos tóxicos de la proteína tau. Un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis ha demostrado que dirigirse a los astrocitos, una célula inflamatoria en el cerebro, reduce el daño cerebral y la inflamación relacionados con tau en ratones.

Los resultados, disponibles en línea en ciencia medicina traslacional, resaltar el papel central de los astrocitos en la promoción del daño cerebral en las tauopatías y abrir nuevas vías para mejores terapias para este grupo de enfermedades devastadoras y difíciles de tratar.

«La inflamación cerebral contribuye cada vez más al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y esta inflamación es impulsada por células no neuronales en el cerebro, incluidos los astrocitos», dijo el autor principal Gilbert Gallardo, PhD, profesor asistente de neurología. «Nuestro estudio subraya que los astrocitos inflamados contribuyen a las patologías asociadas con tau y sugiere que la supresión de su reactividad puede ser beneficiosa para reducir la inflamación cerebral y retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer».

Tau, que normalmente se encuentra en las neuronas del cerebro, ayuda a formar el andamiaje interno que da forma a las neuronas. Sin embargo, cuando tau se enreda, provoca inflamación cerebral, daño tisular y deterioro cognitivo. Tau forma enredos en personas que portan mutaciones en el gen tau o que han experimentado ataques en el cerebro, como B. conmociones cerebrales repetidas o exposición a sustancias químicas neurotóxicas. En la enfermedad de Alzheimer, los ovillos de tau se forman relativamente tarde en el curso de la enfermedad, aparentemente desencadenados por cambios cerebrales anteriores relacionados con la enfermedad, como la formación de placas de la proteína beta amiloide.

En muchas enfermedades neurodegenerativas, los llamados astrocitos reactivos (astrocitos activados de una manera que dañan el tejido cerebral en lugar de protegerlo) abundan en los sitios de daño neuronal. En trabajos previos sobre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa pero no una tauopatía, Gallardo y sus colegas identificaron una proteína de astrocito que alentaba a las células a adquirir propiedades tóxicas y empeorar la encefalitis. Gallardo planteó la hipótesis de que la proteína, denominada alfa2-Na+/K+-adenosina trifosfatasa (alfa2-NKA), también podría provocar la toxicidad de los astrocitos en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías.

Gallardo, la primera autora Carolyn Mann, entonces técnica en el laboratorio de Gallardo, y la coautora Celeste Karch, PhD, profesora asociada de psiquiatría, obtuvieron datos sobre el nivel de expresión del gen que codifica alfa2-NKA. Examinaron muestras de cerebro de 80 personas que habían muerto de Alzheimer; 82 que habían fallecido a causa de una tauopatía llamada parálisis supranuclear progresiva (PSP); y 76 que habían muerto por causas no relacionadas con la neurodegeneración. Los investigadores encontraron que la alfa2-NKA se expresó mucho en las personas que murieron de Alzheimer o PSP en comparación con las que murieron por otras causas, lo que sugiere que la proteína puede contribuir al daño cerebral en ambas enfermedades.

Para investigar más a fondo el papel de alpha2-NKA, los investigadores recurrieron a ratones modificados genéticamente que comienzan a desarrollar ovillos tau alrededor de los 6 meses de edad. A la edad de 9 meses y medio, los cerebros de estos animales están dañados, atrofiados e inflamados, y han perdido la capacidad de realizar correctamente las tareas mundanas de la vida de los roedores, como construir un nido. Los investigadores encontraron que los ratones genéticamente modificados, como los humanos con tauopatías, tenían niveles elevados de alfa2-NKA en sus cerebros. Los niveles aumentaron a medida que los ratones envejecían y la inflamación y el daño cerebral empeoraban.

La digoxina, un fármaco utilizado para tratar enfermedades del corazón, interfiere con la actividad de alfa2-NKA. Los investigadores probaron si el tratamiento de ratones con digoxina podría reducir los enredos de tau, la contracción y la inflamación del cerebro y los cambios de comportamiento. El fármaco funcionó y, además, funcionó tanto si se les administraba el compuesto a ratones menores de 6 meses, cuando los animales apenas comenzaban a desarrollar enredos de tau, como a los 8 meses, cuando los enredos y el daño ya estaban establecidos.

«El mensaje final aquí es que suprimir el estado astrocítico inflamado detiene la progresión de la enfermedad», dijo Mann. «Esto es importante porque las terapias experimentales para el Alzheimer y las tauopatías relacionadas se han centrado en gran medida en eliminar las proteínas patológicas implicadas en la disfunción y muerte neuronal. Sin embargo, nuestro estudio muestra que controlar los astrocitos inflamados y la inflamación cerebral puede ser clave para tratar con éxito tales afecciones».

Aunque la digoxina ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para ciertas afecciones cardíacas, sus efectos en el cerebro deben estudiarse más a fondo antes de que pueda evaluarse como una terapia potencial para el Alzheimer y las tauopatías relacionadas, dijo Gallardo.

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