A pesar de la promesa de varias vacunas Covid-19 aprobadas y la adopción generalizada de programas de inmunización en todo el mundo, las mutaciones recientes del virus que están causando Covid-19 son motivo de preocupación. ¿Pueden las vacunas actuales proteger contra diferentes variantes de coronavirus?

Paul Higham se convirtió en director ejecutivo de la empresa finlandesa Valo Therapeutics en 2020. La compañía se fundó en 2016 para desarrollar terapias de virus oncolíticos, pero rápidamente se centró en Covid-19 cuando la pandemia golpeó al mundo. Higham discutió con nosotros las razones de este aplazamiento y la estrategia de la empresa para aprovechar al máximo esta oportunidad inesperada.

¿Cómo se sintió tomar el timón en un escenario tan dramático en medio de una pandemia?

Fue algo extraño. Incluso el proceso de contratación fue inusual, ya que no pude viajar a Finlandia, donde se encuentra la mayor parte de la junta, para reunirme con los miembros de la junta. Tuvimos que hacer zoom a través de todo el proceso de contratación, que en sí mismo es una nueva experiencia. Funcionó bastante bien, pero todavía era un riesgo para ambas partes no haber conocido a nadie personalmente, para la junta directiva y para mí asumir el cargo.

La química tiene que funcionar. No se trata solo de la empresa, su tecnología, los planes y el equipo. También se trata de si puedo trabajar con los inversores y la junta. Así que fue un pequeño salto a la oscuridad. Y luego la pregunta de qué pasó con la empresa durante ese tiempo. El plan era recaudar fondos, lo que sería un desafío y seguirá siéndolo en estos tiempos inusuales. La otra parte fue cómo cambió la estrategia de la empresa.

¿Cuándo decidió la empresa cambiar de rumbo y utilizar su tecnología de virus oncolítico para desarrollar una vacuna Covid-19?

En realidad, esto sucedió antes de que me uniera a la empresa. Dado que la empresa tiene un conocimiento tan profundo de la inmunoterapia que se había aplicado anteriormente a la inmunoterapia contra el cáncer, era obvio que la plataforma, al ser extremadamente flexible, también podría usarse para desarrollar nuevas vacunas. Ese fue un pensamiento que surgió en la primavera de 2020 después de que la pandemia realmente golpeara y se hablara mucho sobre el desarrollo de vacunas.

Para cuando llegué allí, se habían establecido algunos proyectos y colaboraciones, pero luego se trataba de seguir con ellos y asegurarnos de obtener resultados lo antes posible para que pudiéramos encontrar una manera de avanzar en el lado de Covid-19.

¿Qué tan difícil fue cambiar de estrategia?

La tecnología de Valo se basa en el principio biológico básico de que los virus y las bacterias tienen carga negativa en su superficie. Al agregar secuencias de péptidos con carga positiva a la superficie de los virus oncolíticos, puede desencadenar una respuesta inmune dirigida.

En el cáncer, nuestra tecnología le ofrece la doble ventaja de la actividad general del virus oncolítico: genera una respuesta inmune en el sitio del tumor y también recibe una respuesta inmune muy específica del tumor, ya que los péptidos se seleccionaron de los objetivos del tumor.

La idea era que si podíamos hacer esto con el cáncer, ¿no podríamos usar la misma tecnología para desarrollar una vacuna contra Covid-19? Podríamos recubrir el exterior de un vector viral con péptidos inmunogénicos relevantes para Covid-19 y de la misma manera desencadenar una respuesta inmune muy fuerte y específica contra los péptidos presentados por células infectadas con SARS-CoV-2.

Este no fue un gran salto desde el punto de vista inmunológico, pero dado que la empresa estaba claramente enfocada en la inmunoterapia contra el cáncer, tuvimos que aprender a desarrollar una vacuna. Tuvimos que buscar asesoramiento sobre qué modelos preclínicos usar para demostrar que esto podría funcionar contra un virus en lugar de un tumor y que ya ha generado datos positivos de prueba de concepto. Ahora estamos preparando los próximos experimentos para demostrar que nuestra tecnología funciona con péptidos específicos del SARS-CoV-2 cuidadosamente seleccionados.

Hemos hablado con las grandes compañías farmacéuticas sobre qué tipo de evidencia y datos les gustaría ver preclínicamente para convencerlos. Nuestro plan no es hacer desarrollo clínico; El punto es crear un candidato clínico que uno de los principales actores de la vacuna pueda adoptar en el desarrollo clínico.

Si todas las vacunas Covid-19 llegan al mercado ahora, ¿qué estrategia está siguiendo su candidato?

En esencia, estamos usando una plataforma similar a la vacuna AstraZeneca / Oxford, que usa un adenovirus como vector. Johnson & Johnson y CanSinoBio en China también usan adenovirus; así es como se combinan estas vacunas.

Hasta ahora, todas las vacunas se han centrado en la proteína de pico SARS-CoV-2. Para ser honesto, estábamos alarmados por este último año porque sabíamos que la tasa de mutación de este coronavirus, y de todos los coronavirus anteriores, era muchas veces mayor por la proteína de pico que por otras partes. Sabíamos que existía un alto riesgo de que ocurrieran mutaciones y que algunas o todas estas nuevas variantes de los efectos protectores de las vacunas escaparían.

Ese fue un problema real para nosotros a mediados del año pasado y ha cambiado nuestro enfoque hacia la elección de péptidos inmunogénicos de partes del coronavirus que tienen una tasa de mutación mucho, mucho menor. En esencia, de esta manera podríamos hacer que el sistema inmunológico ataque aquellas partes del virus que no mutarán.

Por ejemplo, podríamos tomar la vacuna AstraZeneca existente y recubrirla con péptidos inmunogénicos de proteínas con estas tasas de mutación más bajas y protegerla de la aparición de nuevas variantes. En cierto modo, ampliar y mejorar las vacunas existentes. Ese es un enfoque. O podríamos hacer nosotros mismos una vacuna completamente nueva.

Leí una declaración de AstraZeneca de que están trabajando para mejorar su vacuna para la variante sudafricana y que debería estar lista para el otoño. Para entonces, probablemente será demasiado tarde porque para entonces habrá hecho el daño. Hasta entonces, puede haber una variante completamente diferente que esté causando problemas y comience el ciclo nuevamente.

Lo mejor de nuestra plataforma es que es muy simple. Necesitamos identificar los péptidos Esto es en lo que nos hemos centrado en nuestra exitosa colaboración con ImmunoScape. Esto lleva un máximo de uno a dos meses. Solo se necesitan unos días para fabricar. Luego podemos aplicarlas directamente a las vacunas para mejorarlas y mejorarlas. Es una plataforma extremadamente flexible que creemos que podría ser una gran adición a las vacunas existentes.

¿Cuáles son los planes para Valo Therapeutics en 2021 y más allá?

A pesar de nuestro cambio de estrategia, todavía estamos muy centrados en el cáncer, considerando el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas como las dos indicaciones clave. Estamos en las etapas finales de preparación para comenzar nuestra primera etapa, que estoy estudiando este año. Planeamos inscribir al primer paciente en el tercer trimestre.

Nuestro primer proyecto utiliza un virus oncolítico con ciertos transgenes para estimular el sistema inmunológico. Además, cubrimos el virus con dos blancos de cáncer comunes que sabemos que prevalecen en ambas indicaciones. Esperamos que los resultados se publiquen a finales de 2022.

También trabajamos con otra empresa de virus oncolíticos llamada Targovax. Lo que hacemos por ellos es lo que llamamos PeptiCRAd. Tome un virus oncolítico, cúbralo con péptidos relevantes y envíelo al tumor. En particular, consideramos a KRAS como péptidos de interés para Targovax. Esto ayudará a crear un nuevo candidato clínico dirigido al cáncer de páncreas, por ejemplo.

El hecho de que tantas empresas estén desarrollando actualmente vacunas contra vectores virales hace que el campo de los virus oncolíticos sea cada vez más popular. ¿Cómo crees que se desarrollará esto en el futuro?

Lo que tuvo que suceder para la situación de Covid-19, que realmente no existía hace un año, es un aumento masivo en la capacidad de producción y la velocidad de fabricación de este tipo de vector viral. Esta es una gran ventaja cuando se trata de reaccionar rápidamente a cosas como Covid-19 u otros coronavirus y otras infecciones en el futuro.

En el aspecto oncológico, habrá importantes descubrimientos que podrían ayudarnos a hacer que nuestros procesos de química, fabricación y control sean más racionales, rentables y más rápidos. De hecho, tuvimos una conversación muy útil con una empresa que fabrica la vacuna AstraZeneca. Es posible que se estén expandiendo hacia el cáncer y nosotros estamos avanzando hacia las vacunas, por lo que existe una buena sinergia allí y realmente podrían ayudarnos con nuestro desarrollo clínico.

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