Niigata, Japón: la menstruación mensual es un fenómeno biológico en mujeres en edad reproductiva que implica cambios morfológicos y funcionales en el endometrio uterino, seguidos de desprendimiento endometrial. El revestimiento endometrial puede regenerarse después de la muda cíclica en preparación para la concepción. La naturaleza altamente regenerativa de este tejido puede ser una fuente de mutaciones genéticas que aumentan la probabilidad de desarrollar enfermedades relacionadas con el endometrio, como endometriosis, adenomiosis, hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio. Estas enfermedades relacionadas con el endometrio tienen un impacto significativo en la salud física, mental y social de las mujeres a lo largo de sus vidas.

Niigata, Japón: la menstruación mensual es un fenómeno biológico en mujeres en edad reproductiva que implica cambios morfológicos y funcionales en el endometrio uterino, seguidos de desprendimiento endometrial. El revestimiento endometrial puede regenerarse después de la muda cíclica en preparación para la concepción. La naturaleza altamente regenerativa de este tejido puede ser una fuente de mutaciones genéticas que aumentan la probabilidad de desarrollar enfermedades relacionadas con el endometrio, como endometriosis, adenomiosis, hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio. Estas enfermedades relacionadas con el endometrio tienen un impacto significativo en la salud física, mental y social de las mujeres a lo largo de sus vidas.

En un estudio reciente, un equipo de científicos de la Universidad de Niigata secuenció las glándulas endometriales normales de 37 mujeres en edad fértil, de 21 a 53 años, para dilucidar el momento y el mecanismo de la expansión clonal de las mutaciones asociadas con el cáncer en el endometrio normal.

Primero, los investigadores examinaron 891 glándulas endometriales mediante la secuenciación de genes diana. Descubrieron que más del 50 % de las glándulas endometriales examinadas tenían numerosas mutaciones somáticas en genes que comúnmente mutan en el cáncer de endometrio o en el cáncer de ovario asociado con la endometriosis. Además, se encontró que la carga de mutaciones somáticas con una alta frecuencia de alelos mutantes para cada individuo se correlacionó positivamente con la edad de un individuo y el número acumulado de ciclos menstruales (CNMC). Los investigadores investigaron más a fondo si las mutaciones somáticas en los genes asociados con el cáncer se seleccionaron positivamente en estas glándulas endometriales normales. Descubrieron una fuerte selección positiva para los genes asociados con el cáncer panginecológico, como KRAS, PIK3CA, y PTE.

En segundo lugar, para investigar cómo se distribuyen las glándulas endometriales con mutaciones somáticas en el endometrio, los investigadores realizaron análisis genómicos para glándulas endometriales individuales resueltas espacialmente, subdividiendo muestras extirpadas quirúrgicamente de endometrio normal en cuadrículas de 6,25-25 mm cuadrados, y las glándulas endometriales se recolectaron de las mallas Curiosamente, algunas glándulas recolectadas de cuadrículas vecinas compartieron múltiples mutaciones, lo que sugiere una divergencia de un ancestro común. Los autores utilizaron la secuenciación del exoma completo (WES) y la secuenciación del genoma completo (WGS) para confirmar que las mutaciones glandulares comunes se originaron a partir de clones ancestrales comunes. Además, los investigadores estimaron la edad cronológica en la que ocurrieron los eventos genómicos en el endometrio y encontraron que las expansiones clonales de las mutaciones genéticas asociadas con el cáncer y la pérdida neutral de copias de los eventos de heterocigosidad ocurrieron temprano en la vida. especialmente bialélica PTE Se ha estimado que la pérdida por inserción del marco de lectura, acompañada de pérdida de heterocigosidad a nivel del brazo con neutralidad de copia, ocurre durante la adolescencia en el endometrio de una mujer de 50 años. Los resultados muestran que tales eventos genómicos han sido tolerados en el endometrio normal durante décadas.

En tercer lugar, al realizar análisis de imágenes en 3D en tejidos endometriales proliferativos normales, los investigadores esperaban dilucidar los mecanismos por los cuales las glándulas endometriales con el mismo origen clonal se propagan a través de regiones espacialmente distantes. Pudieron visualizar las estructuras del plexo que conectan un grupo de glándulas a su raíz en la capa basal utilizando una técnica de imagen 3D basada en la purificación de tejidos previamente establecida, a la que denominaron estructura de rizoma. Aunque las glándulas verticales que crecen del rizoma se desprenden durante la menstruación, la estructura del rizoma permanece en el estrato basal.

Finalmente, para analizar la genética del rizoma en mujeres de 43 años sometidas a histerectomía por endometriosis, los investigadores examinaron 70 criosecciones en serie para identificar estructuras 3D de las glándulas endometriales. También recolectaron tres conjuntos de rizomas con glándulas verticales que crecían del rizoma por separado mediante microdisección con detección láser. El análisis WGS mostró que todas las glándulas endometriales que compartían el mismo rizoma eran de origen monoclonal. Además, los clones mutantes detectados en las glándulas verticales se diversificaron adquiriendo mutaciones adicionales. Estos resultados sugieren que las estructuras de los rizomas contribuyen en gran medida al mecanismo por el cual los clones mutantes expanden sus territorios.

En resumen, el descubrimiento reportado en este estudio demuestra que la estructura del rizoma en el endometrio deriva del mismo clon ancestral, mientras que los clones mutantes surgen y se diversifican a partir de la regeneración de tejidos durante la menstruación. Los investigadores proponen un nuevo modelo de expansión clonal en endometrio normal. Durante la menstruación, las glándulas basales restantes se extienden horizontalmente a lo largo de la capa muscular para formar rizomas monoclonales. Luego, del rizoma surgen glándulas verticales con el mismo origen clonal. Algunas estructuras de rizomas persisten durante muchos ciclos de reparación y regeneración durante los ciclos menstruales y continúan expandiendo sus territorios. Pueden ocurrir múltiples rondas de conversión clonal a medida que los nuevos clones obtienen ventajas selectivas a través de mutaciones genéticas asociadas con el cáncer. Los autores plantean la hipótesis de que los clones con mutaciones genéticas asociadas al cáncer pueden contribuir a la regeneración tisular estable al expandir el rango de la estructura del rizoma. Por otro lado, las estructuras del rizoma podrían tener efectos adversos para predisponer a las mujeres a enfermedades relacionadas con el endometrio al acumular mutaciones genéticas asociadas al cáncer.

La representación esquemática de la selección y diversificación clonal propuesta en el epitelio endometrial normal se muestra en la Figura 1, y cada color representa un clon en expansión. En una entrevista con el profesor Takayuki Enomoto, Departamento de Obstetricia y Ginecología, quien dirigió esta investigación en la Facultad de Ciencias Médicas y Dentales de la Universidad de Niigata, dijo: «Nuestros resultados sobre la dinámica evolutiva de los clones mutantes en el endometrio humano proporcionarán una base molecular para una mejor comprensión de los mecanismos de regeneración del endometrio durante el ciclo menstrual y la patogenia de todas las enfermedades del endometrio. Este conocimiento de la ‘nueva normalidad’ arrojará luz sobre el camino hacia el desarrollo de terapias para prevenir y tratar enfermedades asociadas con el endometrio”.

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El objeto «Dinámica espaciotemporal de la selección y diversificación clonal en el epitelio endometrial normalfue publicado el 17 de febrero de 2022 comunicación de la naturaleza. https://doi.org/10.1038/s41467-022-28568-2

Para lectura adicional sobre el tema, el equipo del Prof. Enomoto también ha publicado los siguientes artículos:

«Expansión clonal y diversificación de mutaciones asociadas al cáncer en endometriosis y endometrio normalPublicado el 14 de agosto de 2018, en informes celulares https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.037

«Comprensión tridimensional de la complejidad morfológica del endometrio humano» Publicado el 23 de abril de 2021, en iciencia https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.102258


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