BIRMINGHAM, Alabama. – ¿Cómo sobrevive una variedad de bacterias, tanto patógenas como comensales, a los agentes antimicrobianos liberados por el sistema inmunitario innato de los mamíferos?

miguel gris

Crédito: UAB

BIRMINGHAM, Alabama. – ¿Cómo sobrevive una variedad de bacterias, tanto patógenas como comensales, a los agentes antimicrobianos liberados por el sistema inmunitario innato de los mamíferos?

La respuesta para uno de los antimicrobianos: hipotiocianito/ácido hipotiociánico u OSCN y HOSCN – fue informado por Michael Gray, Ph.D., y sus colegas a través del descubrimiento de un nuevo papel para una enzima en E. coli. Esta actividad previamente desconocida también es exhibida por enzimas homólogas que se encuentran en las bacterias patógenas Streptococcus y Staphylococcus y varios microbios intestinales comensales.

«Durante la inflamación, el sistema inmunitario humano libera una variedad de agentes antimicrobianos reactivos y dañinos diseñados para combatir los patógenos invasores», dijo Gray, profesor asistente de la Universidad de Alabama en el Departamento de Microbiología de Birmingham. “Comprender cómo las bacterias pueden evadir estos poderosos oxidantes, incluidos los ácidos hipohalosos como HOSCN, es fundamental para la salud humana.

«Al identificar la función de la enzima RclA en el organismo modelo E. coli, que es específicamente capaz de competir con los organismos comensales y prosperar en un intestino inflamado, tenemos la base para comprender la supervivencia bacteriana y su relación con el sistema inmunológico humano de maneras no se entendía previamente», dijo Gray.

«MI coli prospera particularmente en el entorno inflamatorio crónico que se encuentra en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y puede competir y superar a otros organismos comensales importantes, lo que sugiere que HOSCN puede ser un agente antimicrobiano relevante en el intestino, que no se ha explorado hasta la fecha «, dijo. .

Se sabe que HOSCN abunda en la saliva y las secreciones respiratorias, ya que es un agente antimicrobiano altamente específico que es casi inofensivo para las células de los mamíferos. Sin embargo, algunos microbios, incluidos los patógenos, pueden escapar del daño de HOSCN durante la inflamación, lo que permite un crecimiento continuo e incluso una enfermedad grave.

Informar en el diario procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, investigadores dirigidos por Gray y Frederick Stull, profesor asistente de química en la Universidad de Western Michigan, Kalamazoo, explican que la flavoproteína RclA de E. coli reduce HOSCN a tiocianato inofensivo con una eficiencia catalítica casi perfecta, y esta actividad extremadamente rápida hace que E. coli sea fuerte protege contra la toxicidad de HOSCN. Por lo tanto, HOSCN parece ser el sustrato fisiológicamente relevante para RclA, dice Gray, en lugar de su capacidad previamente informada para resistir moderadamente el cloro reactivo.

Los investigadores también probaron las oxidorreductasas dependientes de flavina homólogas que se encuentran en Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y en Bacteroides thetaiotaomicron. S. pneumoniae y S. aureus son patógenos conocidos por colonizar tejidos durante la inflamación crónica, particularmente en los pulmones, donde deberían entrar en contacto con altos niveles de HOSCN. B. thetaiotaomicron es un importante comensal intestinal humano.

Sus tres oxidorreductasas dependientes de flavina, que comparten entre un 47 y un 49 por ciento de identidad de secuencia de aminoácidos con E. coli RclA, se clonaron en E. coli, donde todas mostraron una potente actividad contra HOSCN. Los sitios activos de RclA y los tres homólogos comparten una estrecha identidad de secuencia de aminoácidos.

HOSCN funciona oxidando rápidamente los aminoácidos que contienen azufre en las proteínas bacterianas, particularmente la cisteína. Las oxidorreductasas como RclA contienen dos residuos de cisteína en su sitio activo. Se cree que estas dos cisteínas son importantes para la función de la enzima, pero lo más probable es que sean un objetivo para HOSCN. Los investigadores demostraron que cada cisteína del sitio activo en RclA era necesaria para la función de RclA y que trabajan juntos para reducir rápidamente HOSCN usando NAD (P) H.

«Quizás nuestro hallazgo más emocionante es que los homólogos de RclA, incluidas las especies comensales intestinales B. thetaiotaomicron y Limosilactobacillus reuteri y las especies implicadas en la enfermedad pulmonar grave, protegen a RclA del daño por HOSCN en la misma medida que E. coli RclA», dijo Gray. «Esto indica que un amplio espectro de bacterias, tanto comensales como patógenas, pueden poseer defensas específicas contra el estrés por HOSCN. A medida que aprendamos más sobre el nivel de protección que esta enzima ofrece a las especies patógenas, obtendremos un mejor conocimiento de un espectro potencialmente amplio de enfermedades, incluida la fibrosis quística, la enfermedad inflamatoria intestinal y las enfermedades orales.

«Aunque todavía no hemos abordado directamente el efecto de esta enzima en la colonización del huésped in vivo, los datos recopilados aquí brindan una base importante para estudios futuros», dijo Gray.

Co-primeros autores en el PNAS Estudio «Escherichia coli RclA es una hipotiocianita reductasa altamente activa» son Julia D. Meredith, Departamento de Microbiología de la UAB, e Irina Chapman, Universidad de Western Michigan. Los coautores junto con Gray, Stull, Meredith y Chapman son Kathrin Ulrich, Universidad de Michigan, Ann Arbor, y Caitlyn Sebastian, Departamento de Microbiología de la UAB.

El apoyo provino de las subvenciones GM124590 y GM122506 de los Institutos Nacionales de Salud y de la Universidad de Western Michigan.

En la UAB, la microbiología es un departamento de la Facultad de Medicina Marnix E. Heersink.


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