TOKIO, Japón — Investigadores de la Universidad Metropolitana de Tokio han descubierto el mecanismo por el cual los osmolitos, utilizados para tratar la presión de fluidos alta en el ojo y el cráneo, pueden causar daño renal. Usando células de riñón de rata tratadas con manitol, demostraron que ciertas células renales sufrieron un cambio en su estructura esquelética, lo que provocó una transformación que puede conducir a insuficiencia renal. También encontraron formas de detener este cambio y sugirieron nuevas formas de evitar efectos secundarios graves.

TOKIO, Japón — Investigadores de la Universidad Metropolitana de Tokio han descubierto el mecanismo por el cual los osmolitos, utilizados para tratar la presión de fluidos alta en el ojo y el cráneo, pueden causar daño renal. Usando células de riñón de rata tratadas con manitol, demostraron que ciertas células renales sufrieron un cambio en su estructura esquelética, lo que provocó una transformación que puede conducir a insuficiencia renal. También encontraron formas de detener este cambio y sugirieron nuevas formas de evitar efectos secundarios graves.

La presión alta en el ojo o en el líquido craneal es un síntoma de problemas de salud graves y puede causar un daño enorme. En el ojo, la hipertensión ocular puede provocar glaucoma y, finalmente, pérdida permanente de la visión. Los medicamentos utilizados para el tratamiento suelen ser diuréticos y pertenecen a una clase de sustancias químicas conocidas como osmolitos. Al dispersarse en la sangre, entran en contacto con compartimentos de nuestro cuerpo a una presión demasiado alta, extraen líquido y reducen la presión. Estos incluyen manitol, un químico común administrado por vía intravenosa para combatir el exceso de presión tanto en el ojo como en el cerebro. Sin embargo, se sabe que este tratamiento que salva vidas tiene algunos efectos secundarios, incluida una posible insuficiencia renal aguda. Por qué sucede esto ha seguido desconcertando a los investigadores.

Ahora, un equipo dirigido por el profesor asociado de la Universidad Metropolitana de Tokio, Naoya Sakamoto, ha descubierto una parte clave del mecanismo por el cual esto puede suceder. Usando células de riñón de rata, aplicaron tratamiento con manitol y estudiaron cómo afectaba a las células epiteliales (piel o superficie) en los tubos proximales, la parte del riñón que se cree que es más susceptible al tratamiento con osmolitos. Primero, confirmaron que tuvo lugar una transformación conocida como transición epitelial-mesenquimatosa (EMT), que convirtió efectivamente las células a un estado prístino donde ya no funcionan como células de la piel. Por ejemplo, dejan de expresar E-cadherina, una proteína clave que ayuda a unir las células. La EMT está fuertemente relacionada con el daño renal. Curiosamente, sin embargo, no se observó el mismo cambio para otro osmolito, la urea. El equipo descubrió que el manitol, incapaz de penetrar la membrana de estas células, provocaba que las propias células se encogieran debido a la presión osmótica, y que era esta contracción la que causaba los problemas.

Cuando observaron más de cerca la estructura de la célula, encontraron que la estructura esquelética de las células, el citoesqueleto, estaba significativamente dañada. El citoesqueleto es una red de filamentos de proteína de actina y contiene ensamblajes importantes conocidos como adherencias focales, que ayudan a transmitir el estrés mecánico y los estímulos desde el exterior de la célula hacia el interior. Se encontró que estas adherencias focales se reorganizaron en presencia de manitol, acompañadas de un aumento significativo en la incorporación de un tipo específico de actina llamado alfa-SMA en los filamentos. Luego, el equipo introdujo un inhibidor que impedía que las adherencias focales se reorganizaran. Resulta que este paso previene con éxito estos cambios en el citoesqueleto y también evita que ocurra EMT con manitol en el medio ambiente.

Los resultados del equipo demuestran que el reordenamiento de la adhesión focal desempeña un papel clave en la EMT en las células tubulares proximales y sugiere una estrategia para prevenirlo. Traducido a tratamientos, esto puede conducir a un aumento en el valor terapéutico de los osmolitos comunes como tratamiento para salvar vidas.

Este trabajo recibió el apoyo de Grants-in-Aid for Scientific Research de MEXT, Japón (KAKENHI Grant Numbers 17H0277, 18H03521 y 18K19934).


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