Desde las diminutas moscas de la fruta hasta los humanos, todos los animales de la Tierra mantienen su ritmo circadiano en función de su reloj circadiano interno. El reloj circadiano permite que los organismos experimenten cambios rítmicos en el comportamiento y la fisiología basados ​​en un ciclo circadiano de 24 horas. Por ejemplo, nuestro propio reloj biológico le dice a nuestro cerebro que libere melatonina, una hormona que induce el sueño, por la noche.

Crédito: Violetta Pilorz, Charlotte Förster, Henrik Oster, Pflugers Arch – Eur J Physiol (2018)

Desde las diminutas moscas de la fruta hasta los humanos, todos los animales de la Tierra mantienen su ritmo circadiano en función de su reloj circadiano interno. El reloj circadiano permite que los organismos experimenten cambios rítmicos en el comportamiento y la fisiología basados ​​en un ciclo circadiano de 24 horas. Por ejemplo, nuestro propio reloj biológico le dice a nuestro cerebro que libere melatonina, una hormona que induce el sueño, por la noche.

El descubrimiento del mecanismo molecular del reloj circadiano fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017. Hasta donde sabemos, ningún reloj centralizado es responsable de nuestros ciclos circadianos. En cambio, opera en una red jerárquica en la que hay un «marcapasos maestro» y un «oscilador esclavo».

El marcapasos maestro recibe varias entradas del entorno, como la luz. Luego, el maestro impulsa el oscilador esclavo, que regula varias salidas, como el sueño, la ingesta de alimentos y el metabolismo. A pesar de las diferentes funciones de las neuronas marcapasos, se sabe que comparten mecanismos moleculares comunes que están bien conservados en todas las formas de vida. Por ejemplo, los sistemas entrelazados compuestos por múltiples bucles de retroalimentación de transcripción-traducción (TTFL) compuestos por proteínas de reloj nuclear se han estudiado ampliamente en moscas de la fruta.

Sin embargo, todavía tenemos mucho que aprender sobre nuestro propio reloj biológico. La naturaleza organizada jerárquicamente de las neuronas de reloj maestras y esclavas conduce a la suposición predominante de que comparten un mecanismo de relojería molecular idéntico. Al mismo tiempo, sus diferentes roles en la regulación de los ritmos corporales también plantean la cuestión de si podrían funcionar bajo diferentes mecanismos de relojería molecular.

Dirigidos por el Prof. KIM Jae Kyoung y KIM Eun Young, los investigadores del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) y la Universidad de Ajou utilizaron una combinación de enfoques matemáticos y experimentales utilizando moscas de la fruta para responder a esta pregunta. El equipo descubrió que el reloj maestro y el reloj esclavo funcionan a través de diferentes mecanismos moleculares.

Tanto en las neuronas maestras como en las esclavas de las moscas de la fruta, una proteína relacionada con el ritmo circadiano llamada PER se produce y se elimina a diferentes velocidades según la hora del día. El equipo había encontrado previamente que la neurona del reloj maestro (sLNvs) y la neurona de reloj esclava (DN1PAGSs) tienen diferentes perfiles de PER en el tipo salvaje y en el mutante Clk Δ drosófila. Esto sugirió que podría haber una posible diferencia en los mecanismos de relojería molecular entre las neuronas de reloj maestras y esclavas.

Sin embargo, debido a la complejidad del mecanismo molecular, ha sido difícil identificar la causa de tales diferencias. Por lo tanto, el equipo desarrolló un modelo matemático que describe los mecanismos de relojería molecular de los relojes maestro y esclavo. Posteriormente, todas las posibles diferencias moleculares entre las neuronas reloj maestras y esclavas se exploraron sistemáticamente mediante simulaciones por computadora. El modelo predijo que PER se produce de manera más eficiente en el reloj maestro y luego se descompone más rápido que en las neuronas del reloj esclavo. Esta predicción fue luego confirmada por experimentos con animales posteriores.

Entonces, ¿por qué las neuronas del reloj maestro tienen propiedades moleculares tan diferentes como las neuronas del reloj esclavo? Para responder a esta pregunta, el equipo de investigación utilizó nuevamente la combinación de simulación de modelos matemáticos y experimentos. Se ha encontrado que la tasa más rápida de síntesis de PER en las neuronas del reloj maestro les permite generar ritmos sincronizados con un alto nivel de amplitud. Generar un ritmo tan fuerte y de gran amplitud es fundamental para enviar señales claras a las neuronas del reloj esclavo.

Sin embargo, ritmos tan fuertes normalmente serían desfavorables cuando se trata de adaptarse a los cambios ambientales. Estos van desde causas naturales, como las diferentes horas de luz del día durante las temporadas de verano e invierno, hasta casos más extremos provocados por el hombre, como el desfase horario que ocurre después de un viaje internacional. Gracias a la propiedad distintiva de las neuronas del reloj maestro, puede experimentar dispersión de fase cuando se interrumpe el ciclo estándar de luz y oscuridad, lo que reduce drásticamente el nivel de PER. Las neuronas del reloj maestro pueden adaptarse fácilmente a la nueva rutina diaria. La plasticidad de nuestro marcapasos explica cómo podemos adaptarnos rápidamente a las nuevas zonas horarias después de un breve desfase horario después de los vuelos internacionales.

Se espera que los resultados de este estudio puedan tener futuras implicaciones clínicas a la hora de tratar diversos trastornos que afectan a nuestro ritmo circadiano. El investigador principal, Kim, señala: «Cuando el reloj circadiano pierde su robustez y flexibilidad, los ritmos circadianos pueden provocar un sueño interrumpido. Debido a que este estudio identifica el mecanismo molecular que produce la solidez y flexibilidad del reloj circadiano, puede facilitar la identificación de la causa y la estrategia de tratamiento para los trastornos del sueño del ritmo circadiano”.


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