FILADELFIA – (21 de junio de 2022) – Las pacientes con cáncer de ovario a menudo tienen bajas tasas de supervivencia debido al desarrollo de resistencia a la quimioterapia y la recurrencia del tumor. Por lo tanto, se necesitan nuevas opciones terapéuticas, como la terapia dirigida para aumentar la inmunidad antitumoral, para mejorar la eficacia del tratamiento del cáncer de ovario y la supervivencia de las pacientes.

FILADELFIA – (21 de junio de 2022) – Las pacientes con cáncer de ovario a menudo tienen bajas tasas de supervivencia debido al desarrollo de resistencia a la quimioterapia y la recurrencia del tumor. Por lo tanto, se necesitan nuevas opciones terapéuticas, como la terapia dirigida para aumentar la inmunidad antitumoral, para mejorar la eficacia del tratamiento del cáncer de ovario y la supervivencia de las pacientes.

En un trabajo de investigación publicado hoy en Investigación inmunológica del cáncer, Rugang Zhang, doctorado., director asociado del Centro Oncológico Ellen and Ronald Caplan y director del Programa de Inmunología, Microambiente y Metástasis del Instituto Wistar, y su equipo descubrieron que inhibir el objetivo terapéutico KDM5A mejoraba la respuesta inmunitaria de una persona a los tumores.

«Comprender el mecanismo básico que controla la infiltración de células inmunitarias que matan tumores en el microambiente tumoral es clave para aprovechar el poder del sistema inmunitario para combatir el cáncer», explica Zhang.

Serguéi Karakashev, explica un nuevo becario postdoctoral en el laboratorio de Zhang y coautor del artículo. “La infiltración tumoral con células inmunes es uno de los mejores predictores de supervivencia y mejor pronóstico en pacientes con cáncer de ovario. Estábamos interesados ​​en encontrar una manera de aumentar la infiltración tumoral con células inmunitarias”, dice.

KDM5A es un oncogén que se amplifica con frecuencia en el cáncer de ovario epitelial y se sabe que reprime varios genes implicados en la supresión tumoral. En este estudio, los científicos revelan el mecanismo subyacente a cómo KDM5A regula la infiltración de células inmunitarias y el ataque tumoral, al inhibir los genes implicados en la vía de procesamiento y presentación de antígenos. Esta vía biológica reconoce las células tumorales y activa el sistema inmunológico para invadirlas y eventualmente matarlas.

“Las células tumorales encuentran una manera de regular a la baja esta vía de señalización presentadora de antígenos, evitando así la vigilancia inmunológica. Una de las preguntas principales de este documento fue: «¿Cómo podemos restaurar la función de la vía de presentación de antígenos para promover la infiltración inmune y la activación de las células inmunes?», explica Karakashev.

Para ello, el equipo realizó estudios in vitro e in vivo. In vitro, el equipo descubrió que los genes implicados en la vía de presentación de antígenos estaban realmente regulados al alza cuando eliminaron KDM5A y vieron los mismos resultados cuando usaron un inhibidor específico de KDM5A. Los resultados in vitro se validaron para estudios in vivo con ratones y células de cáncer de ovario de ratón. Según la publicación, la inhibición de KDM5A redujo la carga tumoral y mejoró la supervivencia del modelo de ratón con tumor. Los experimentos in vivo vieron un aumento en la presencia de células CD8+, que son las células que matan a los efectores del sistema inmunitario. Además, se activaron más de estas células, lo que significa que podrían actuar contra tumores en ratones.

«Este es un estudio muy temprano», dice Karakashev, «queremos probar inhibidores de KDM5A clínicamente más relevantes y más modelos para mejorar la transferencia de nuestros resultados a la clínica». Otra dirección futura interesante sería estudiar KDM5A también en otros tipos de cáncer». Los científicos esperan que este artículo estimule más investigaciones sobre otros factores epigenéticos que regulan las vías de señalización relacionadas con el sistema inmunitario y vean potencial en la combinación de este objetivo terapéutico con otras inmunoterapias, para ser eficaz contra el cáncer de ovario.

Zhang dice: «Nuestros resultados proporcionan un marco científico para apuntar a KDM5A para superar la evasión inmune empleada por las células cancerosas. Además del cáncer de ovario, la vía de señalización también parece ser aplicable a muchos tipos de cáncer. Por lo tanto, creemos que los resultados son ampliamente aplicables y pueden tener implicaciones de gran alcance para el desarrollo de la inmunoterapia contra el cáncer”.

Coautores: Heng Liu, Jianhuang Lin, Wei Zhou, Zhongping Dai, Andrew Kossenkov, Sergey Karakashev del Instituto Wistar; Renyta Moses, Ronny Drapkin de la Universidad de Pensilvania; Benjamin G. Bitler de la Universidad de Colorado.

Trabajo apoyado por: Subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R01CA202919, R01CA239128 y P50CA228991 para R. Zhang; K99CA241395 para S. Karakashev), el Departamento de Defensa de EE. UU. (OC180109 y OC190181 para R. Zhang), la Honorable Fundación Tina Brozman para la Investigación del Cáncer de Ovario , y Tina Brozman Ovarian Cancer Research Consortium 2.0 (a R. Zhang) y Ovarian Cancer Research Alliance (Subvención de desarrollo de investigación colaborativa n.º 596552, a R. Zhang y Ann y Sol Shreiber Mentored Investigator Award a W. Zhou).

Información de liberación: KDM5A inhibe la respuesta inmunitaria antitumoral al regular a la baja la vía de presentación de antígenos en el cáncer de ovario. Cancer Immunology Research, 2022. Publicación en línea.

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El Instituto Wistar es un líder internacional en investigación biomédica con especial experiencia en investigación del cáncer y desarrollo de vacunas. Establecido en 1892 como el primer instituto de investigación biomédica independiente y sin fines de lucro en los Estados Unidos, Wistar ha tenido la prestigiosa designación de Centro del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer desde 1972. El instituto trabaja activamente para garantizar que los avances en investigación lleguen del laboratorio a la clínica lo más rápido posible. wistar.org.


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