Una nueva generación de medicamentos dirigidos ha demostrado beneficios «notable» para pacientes con cáncer de mama avanzado en un gran ensayo clínico de fase III.

El fármaco capivasertib combinado con la terapia hormonal duplicó el tiempo que tardó el cáncer en progresar en pacientes con formas avanzadas del tipo más común de cáncer de mama.

Los resultados, presentados en el Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio, establecen al capivasertib como un nuevo tratamiento potencial para las personas con cáncer de mama con receptor de estrógeno (RE) positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2) negativo.

Capivasertib es un posible fármaco de primera clase que bloquea la actividad de la molécula de proteína AKT que causa cáncer. Fue descubierto por la compañía farmacéutica AstraZeneca luego de un programa de investigación de descubrimiento de fármacos en el Instituto de Investigación del Cáncer en Londres en asociación con Astex Pharmaceuticals.

Detalles del estudio Capivasertib

Se encontró que el fármaco era eficaz en todos los pacientes tratados en el estudio, incluido un grupo con tumores con mutaciones en la vía AKT. El estudio internacional CAPItello-291 es el primer estudio de fase III de capivasertib que informa resultados y fue dirigido por investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer (ICR) y Royal Marsden NHS Foundation Trust. Fue patrocinado y financiado por AstraZeneca.

El estudio CAPItello-291 inscribió a 708 mujeres y hombres con cáncer de mama avanzado ER positivo, HER-2 bajo o negativo, localmente avanzado o metastásico.

Los participantes en el estudio habían visto que su cáncer regresaba o progresaba con los tratamientos hormonales estándar, y la mayoría también había sido tratada previamente con inhibidores de CDK4/6, medicamentos que bloquean la multiplicación de las células cancerosas.

En la práctica clínica actual, los pacientes continúan recibiendo terapia hormonal con fulvestrant, pero esto a menudo es ineficaz y a muchos les queda la opción de quimioterapia, un tratamiento que puede provocar efectos secundarios debilitantes.

En el estudio, la adición de capivasertib a la terapia hormonal con fulvestrant duplicó la mediana de tiempo hasta la progresión de la enfermedad de 3,6 meses a 7,2 meses. El tratamiento redujo los tumores en el 23 % de los pacientes, en comparación con el 12 % de los pacientes que recibieron tratamiento hormonal con fulvestrant más placebo.

El fármaco dirigido fue más eficaz en pacientes cuyos cánceres tenían alteraciones en la vía AKT. Los cambios genéticos en la vía AKT pueden impulsar tanto el desarrollo del cáncer como la resistencia al tratamiento.

perfil tumoral

Las alteraciones genéticas en la vía AKT reveladas por el perfil del tumor estuvieron presentes en el 41 % de los pacientes del estudio. En ese grupo tratado con capivasertib y terapia hormonal, el cáncer tardó un promedio de 7,3 meses en empeorar, en comparación con 3,1 meses en los que recibieron terapia hormonal sola. Alrededor del 29 % de los pacientes con cambios en la vía de AKT que recibieron capivasertib con terapia hormonal vieron que sus tumores se encogieron después del tratamiento, en comparación con solo el 9,7 % que recibieron placebo y terapia hormonal.

Los efectos secundarios de capivasertib con terapia hormonal fueron manejables y consistentes con estudios previos.

Más de dos tercios de las pacientes con cáncer de mama avanzado tienen enfermedad ER positiva y HER-2 negativa. Los cánceres de mama ER positivos y HER-2 negativos tienen niveles más altos del receptor de estrógeno, lo que les permite crecer en presencia de estrógeno, pero no producen copias del factor de crecimiento epidérmico humano.

El desarrollo de capivasertib siguió a años de investigación básica en el ICR para comprender cómo se regula la proteína AKT. En 2002, los científicos del ICR publicaron la estructura 3D de AKT y mostraron cómo se activa la proteína.

Alinearse con ACT

Los investigadores del Centro para el Descubrimiento de Medicamentos contra el Cáncer del ICR, con fondos de Cancer Research UK, trabajaron luego en colaboración con Astex Pharmaceuticals para desarrollar pequeños inhibidores que se dirigen a AKT en función de su estructura 3D.

En 2005, se demostró que una serie de compuestos de fármacos prototipo descubiertos por el ICR y Astex tenían una actividad muy prometedora contra una variedad de tumores humanos cultivados en ratones y se autorizó a AstraZeneca. Luego, en 2010, AstraZeneca anunció el descubrimiento de capivasertib y comenzó a desarrollar el fármaco como tratamiento potencial para varios tipos de cáncer.

El desarrollo clínico inicial de capivasertib se centró en un estudio de fase inicial dirigido por el ICR y su hospital asociado, The Royal Marsden. Luego se completaron los estudios de fase II en el Reino Unido en colaboración con la Red de Investigación del Cáncer del Reino Unido.

Los estudios utilizaron biomarcadores desarrollados en el ICR para proporcionar una prueba de concepto de que la proteína AKT fue inhibida por capivasertib.

Los investigadores del Breast Cancer Now Toby Robins Research Center en el ICR continúan explorando la biología de AKT para abrir nuevas vías para el uso de tratamientos que se dirigen a la vía.

«Un gran shock»

Linda Kelly, de 65 años, de Milton Keynes, Reino Unido, participó en el estudio CAPItello-291 en The Royal Marsden en agosto de 2021. Le diagnosticaron cáncer de mama ER positivo y HER-2 negativo en julio de 2000 y, después de someterse a una mastectomía, quimioterapia y radioterapia, recibió terapia hormonal durante cinco años. Hace tres años, recibió la noticia de que no solo había regresado el cáncer, sino que se había extendido a los huesos y la pared torácica.

Ella dijo: «Ser diagnosticada nuevamente con cáncer de mama casi 20 años después de mi diagnóstico inicial fue un gran shock, pero me sentí tranquila de estar en las manos seguras de The Royal Marsden. Inicialmente, mi cáncer se trató con éxito con una terapia de medicamentos dirigidos, pero después de 18 meses, la enfermedad había llegado a mi hígado y entré en el estudio CAPItello-291. Los resultados fueron asombrosos. Mi enfermedad ha disminuido significativamente, mi cáncer no ha progresado y ya no tengo nuevos tumores.

“El tratamiento es mucho menos debilitante que la quimioterapia y me han regalado una vida más larga. Mi futuro aún es incierto, pero ahora tengo la confianza para vivir mi vida al máximo. Recientemente me casé con mi pareja de 20 y me siento lo suficientemente en forma y saludable para viajar dentro del Reino Unido y al extranjero, pasar tiempo con mi familia y amigos y mantenerme en forma andando y en bicicleta”.

Capivasertib en combinación con la terapia hormonal puede reducir los tumores

El investigador principal, Nicholas Turner, profesor de Oncología Molecular en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y oncólogo médico consultor en el Royal Marsden NHS Foundation Trust, dijo: «Este es un hallazgo fantástico para los pacientes con cáncer de mama. Incluso con los mejores tratamientos actuales, las personas con este tipo de cáncer de mama avanzado eventualmente descubrirán que su cáncer ya no responde al tratamiento y progresa. Estamos entusiasmados de que este potencial fármaco primero en su clase, en combinación con la terapia hormonal, pueda retrasar la progresión de estos cánceres avanzados y reducir los tumores en casi un tercio de los casos.

“Esperamos que capivasertib en combinación con terapia hormonal se convierta ahora en una nueva opción de tratamiento para pacientes cuyo cáncer ha progresado con terapia hormonal más un inhibidor de CDK4/6. Creemos que este nuevo tratamiento podría permitir que más mujeres y hombres vivan bien y por más tiempo con cáncer de mama”.

momento impactante

Kristian Helin, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, dijo: “Este es un hito en el tratamiento de las formas avanzadas del tipo más común de cáncer de mama. Es increíblemente emocionante ver que un fármaco descubierto después de una investigación realizada en el ICR ahora muestra beneficios notables para los pacientes en un ensayo de fase III. Capivasertib podría ofrecer a estos pacientes una opción de tratamiento completamente nueva.

«Esta es una gran historia de éxito para la ciencia del Reino Unido: el descubrimiento y desarrollo de capivasertib demuestra los beneficios de la colaboración entre la academia, las organizaciones benéficas y la industria para brindar nuevos tratamientos innovadores a las personas con cáncer lo más rápido posible.

“Espero con ansias obtener más resultados del estudio CAPitello-291 y espero que un seguimiento más prolongado muestre que capivasertib también prolonga la supervivencia en pacientes con cáncer de mama avanzado. Pero los resultados que tenemos ya son lo suficientemente sólidos como para enviar capivasertib a las autoridades reguladoras para que se considere su aprobación como un nuevo tratamiento contra el cáncer de mama”.

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