Actinium Pharmaceuticals, Inc. ha iniciado una colaboración de investigación con la Universidad de Columbia para estudiar Actimab-A, su agente radioterapéutico dirigido a CD33 en etapa clínica, utilizando células madre hematopoyéticas diseñadas (eHSC) modificadas por la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9. expresión de CD33.

Siddhartha Mukherjee, profesor asistente de medicina en el Centro Médico de la Universidad de Columbia en el Departamento de Medicina y el Departamento de Hematología/Oncología, y su grupo de investigación desarrollaron la tecnología.

La tecnología de laboratorio de Mukherjee ha sido autorizada y actualmente está siendo desarrollada por Vor Biopharma, Inc., incluido Trem-Cel (anteriormente VOR33). Actualmente, Vor está utilizando Mylotarg, un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido a CD33, en su ensayo clínico para atacar las células de leucemia CD33-positivas restantes después del trasplante.

Gran potencial para el Actimab-A de Actinium Pharmaceuticals

Mukherjee dijo: “Estoy muy emocionado de colaborar con Actinium para investigar la radioterapia dirigida con Actimab-A en nuestros eHSC para prevenir la recurrencia y mejorar los resultados posteriores al trasplante. Actimab-A es muy diferente de otros agentes dirigidos a CD33, incluido el ADC Mylotarg, que muestra resistencia a la dosificación repetida.

“Debido a su modalidad de irradiación, Actimab-A es independiente de la citogenética y las mutaciones moleculares, y la ojiva Actinium 225 puede inducir roturas de ADN de doble cadena para las que no existe un mecanismo conocido de resistencia o reparación. Dado que las células de AML (leucemia mieloide aguda) son muy sensibles a la radiación, creemos que Actimab-A tiene un gran potencial dada la potencia de la ojiva del isótopo actinio-225, su capacidad de direccionamiento CD33 validada y datos clínicos sólidos hasta la fecha.

«Mi equipo y yo esperamos avanzar en esta colaboración con Actinium para generar los primeros datos usando radioterapia dirigida después del trasplante de HSC genéticamente modificado para llevar esta nueva combinación a la clínica».

Mejores resultados

Avinash Desai, director médico de Actinium Pharmaceuticals, agregó: «Nos sentimos honrados de trabajar con el Dr. Mukherjee y su equipo de la Universidad de Columbia para trabajar juntos en esta emocionante colaboración. Este es otro entorno atractivo para Actimab-A que se basa en nuestros esfuerzos de desarrollo de vanguardia centrados en combinaciones que incluyen quimioterapia, medicamentos dirigidos e inhibidores de puntos de control inmunitarios. Estamos ansiosos por demostrar que, dada la especificidad y la potencia de la ojiva Actinium-225, Actimab-A logrará mejores resultados después del trasplante de eHSC que otras modalidades, incluidos los ADC como Mylotarg.

«Recientemente, Actimab-A en combinación con quimioterapia CLAG-M indujo remisiones profundas mediante la erradicación de las células leucémicas residuales, lo que resultó en altas tasas de negatividad de MRD en pacientes con LMA refractaria o en recaída muy difíciles de tratar, incluidos aquellos con mutaciones TP53 y aquellos que tienen recibido múltiples líneas de terapia anteriores, incluido venetoclax.

“Estos resultados nos dan confianza en que Actimab-A eliminará efectivamente cualquier célula leucémica remanente en esta situación posterior al trasplante donde se espera que la carga de leucemia sea mucho menor. Además de aumentar la eliminación de células leucémicas, se ha demostrado que Actimab-A es bien tolerado con toxicidades extramedulares mínimas debido a su naturaleza altamente específica. Esperamos con interés la presentación oral en ASH y el avance de esta colaboración y el avance de la utilidad de Actimab-A en el tratamiento de pacientes con LMA”.

Ensayos clínicos

Como parte de esta colaboración, se administrará Actimab-A de Actinium Pharmaceuticals después del trasplante de las eHSC con el objetivo de eliminar las células de AML que sean positivas para CD33. Las eHSC están diseñadas para enriquecer y reconstituir la sangre y el sistema inmunitario de pacientes con células que no expresan objetivos específicos del cáncer, como CD33.

Esto permitiría que un paciente reciba una terapia dirigida a CD33 posterior al trasplante para erradicar cualquier célula de leucemia positiva para CD33 remanente y prevenir la recurrencia, mientras se preservan las células sanguíneas regeneradas que no expresan CD33.

El Actimab-A de Actinium Pharmaceuticals se ha estudiado en seis ensayos clínicos en los que participaron más de 150 pacientes con LMA. Tiene la mayor experiencia clínica de cualquier candidato a fármaco basado en actinio-225 en desarrollo. El actinio-225 es un radioisótopo emisor de partículas alfa que tiene la mayor capacidad de eliminación de células de cualquier isótopo de grado médico, pero tiene una longitud de trayectoria corta que limita los posibles efectos fuera del objetivo.

Recientemente, Actimab-A mostró una alta tasa después de la terapia con CLAG-M en pacientes con LMA en recaída o refractarios con características de riesgo adversas, incluido más del 50 % con una mutación TP53 y más del 50 % que habían recibido tratamiento previo con venetoclax MRD negativo. Esto resultó en una supervivencia general de 1 año del 53 % y una supervivencia general de 2 años del 32 % en un grupo de pacientes con una supervivencia general esperada de menos de tres meses.

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